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移植术后免疫排斥的治疗研究

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2009年09月27日【字体：大 中 小】

    内容导读：移植术后免疫排斥的治疗研究，目前对于器官移植后的免疫排斥的治疗研究较多，临床上常用的还是免疫抑制剂，现在的免疫抑制剂在疗效方面比以前的更好，毒性更低。

肾移植：
肾移植随着免疫抑制剂的不断发展，肾移植术后存活率有所改善，但排斥反应仍是影响早期移植肾功能的主要因素。
发生机制：异体肾移植急性排斥反应主要由HLA抗原引起，HLA抗原存在于各类细胞表面(除成熟的红细胞外)，可以分为两型，HLA—I型(HLA—A、B、C)、HLA一Ⅱ型(HLA—D、DR)，最新免疫学研究认为急性排斥反应过程的主要免疫遗传性是由HLA—DR抗原决定，而HLA—I型抗原只是靶部位。Carpenter等认为10％的急性排斥反应是由于受体血清中含有抗供体单核细胞抗体所引起，术前测定抗单核细胞抗体，可提高移植肾的存活率。治疗对策：

1．免疫抑制剂：

①白细胞介索1O(IL一10)：可作用于T细胞、B细胞、单核巨噬细胞等多种免疫细胞，对Tll细胞亚群的分化有重要的调节作用。新的研究显示出高水平IL一1O与肾脏排斥反应及同基因骨髓移植植物抗宿主病显著相关n引。
②鼠抗人T淋巴细胞CD3抗体(Wut3)：Wut3是治疗肾移植术后早期排斥反应的有效药物。Wut3作为一种强有力的免疫抑制剂，已广泛应用于肾移植术后排斥反应的预防和治疗，疗效较好。它是一种人用鼠源性抗CD3单克隆抗体，通过阻断肾移植排斥反应中起主要作用的T细胞而发挥作用。

③雷帕霉素：是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，它不抑制钙调素抑制剂，不会引起肾毒性，在国外近年来已经被广泛使用于临床，很多文献已经证实了它的疗效，在撤除环孢素的免疫抑制方案以及在防治慢性移植肾肾病中发挥重要作用。

④降低钙调素抑制剂类药物的用量：低环孢素A免疫抑制剂方案在肾移植患者中的应用，发现应用低环孢素A浓度+高骁悉剂量免疫抑制剂方案可以有效的预防排斥反应的发生，同时降低了不良反应的发生。

2．诱导免疫耐受：

①克隆无能的耐受诱导机制和方法：T细胞对抗原的无反应状态或失活但不伴有细胞死亡为克隆无能。T细胞受到共刺激信号作用后可引起IL一2分泌和抗凋亡蛋白Bcl家族的表达，并在IL一2作用下继续增殖和分化为效应细胞，而共刺激信号缺乏或不足，受体T细胞就不能继续分化而处于无反应状态，呈克隆无能状态，多数无能细胞易发生调亡而被清除，故通过阻断第二信号可诱导免疫耐受。OplezG等对大量的肾移植病例研究后发现，移植前输血的病人，其移植物存活率高。而BayleF等报道，在器官移植前行供者特异性全血输注的患者中，若供受体间HLA—DR抗原相符，移植肾5年的存活率为80％，大大高于未输血组的45％，且术后对移植物的排斥反应明显减少。

②免疫调节的耐受诱导机制和方法：抗原特异性T细胞的免疫反应性可被外周循环中的其他细胞抑制或改变，诱导对抗原特异性的无应答反应，从而产生免疫耐受。Ermann等通过研究，认为CD4+，CD25+Tr细胞可通过控制TM、Th2型辅助性T细胞应答，从而影响同种异体移植物受者的免疫状态。

③克隆清除的耐受诱导机制和方法：就是将胸腺内未成熟的特异性T细胞克隆通过阴性选择去除(中央型清除)，或直接清除外周循环系统内已成熟的特异性T细胞克隆来诱导和维持免疫耐受(周围型清除)。目前常用的单抗为抗CD3／TCR和抗CD4单抗。Kneehfle等在恒河猴肾移植前使用FN18一CRM9T细胞免疫毒素治疗受者一周，l5只恒河猴中有8只移植肾存活大于100天，而未治疗组移植肾存活时间为5—9天。

肝细胞移植
由于肝脏供源的有限和肝移植本身的复杂性，使一种简便有效且对机体影响较小的技术——肝细胞移植在近年得到很大进展。
移植肝细胞免疫排斥发生的机制在肝细胞移植(HCT)所致的免疫排斥反应中起主要作用的是组织相容性抗原(MHc)，Btmagardn等将转基因的同种异体肝细胞经脾分别移植人B细胞缺失、CD4+T细胞缺失和CD2T细胞缺失的受体小鼠中，发现HCT的排斥反应主要是由T细胞介导的。

治疗对策

1．对肝细胞的纯化：纯化移植肝细胞是降低肝细胞移植免疫排斥反应和维持其长期活性的重要因素之一。经抗CD抗体处理的纯化肝细胞，在体内外均不能刺激细胞毒性T细胞毒性产生。据报道紫外线照射后继续培养24h可以去除肝细胞中混有的抗原呈递细胞。

2．降低肝细胞的免疫原性：已有研究发现低温可降低肝细胞的抗原性，从而有可能减轻免疫排斥反应。

3．免疫隔离技术：用海藻酸钠和多聚赖氨酸等生物材料制成的微囊半透膜，能有效阻止免疫细胞、免疫球蛋白和补体等进入，但又不影响小分子物质的转运。通过微囊化技术，不同种属间的细胞移植在一定程度上可不需使用免疫抑制剂。微囊化的免疫隔离技术首先被应用于胰岛移植，之后应用在肝细胞移植领域。但此技术受植入细胞量的限制，不适合用于大动物和人的大量细胞移植。

4．免疫抑制药物：目前使用最为广泛的免疫抑制剂是环孢菌素A(cyclosporine，CsA)。CsA是真菌来源的小环状肽，主要作用是抑制T细胞活化过程中IL一2基因的转录，阻断IL一2依赖的T细胞增殖和分化。Benedetti等用CsA作为同种异体移植的免疫抑制剂，取得了较好效果。wen等用人肝瘤细胞研究了CsA在异种肝细胞移植中的作用，认为异种肝细胞诱导的体液反应可损害其活性和功能，为期两周的CsA治疗可以抑制这种免疫反应，保持移植物的功能达到60天。FKS06是另一种新型免疫抑制剂，属于真菌来源的大环内酯，结构与CsA完全不同，也能阻断IL一2基因的转录，比CsA的肾毒性小。

5．诱导免疫耐受：目前诱导免疫耐受的研究还停留在实验室研究阶段。MHCI类分子激发的免疫排斥反应仍需要刺激通路的辅助，因此可采用针对CTLA一4，CIY28／B7、ICAM一1／LFA—l、LFA一3／CD2等的特异性抗体来封闭刺激通路，抑制T细胞的活化；联合应用抗Fas配体单克隆抗体则能明显延长供体肝细胞存活时间。胸腺内注射活的同种脾细胞或肝细胞，可诱导受体对移植肝细胞的免疫耐受。Attavar等发现，把同种异体大鼠肝细胞悬液植人脾脏的同时植人胸腺，将诱发大鼠免疫耐受，不需免疫抑制剂而长期存活，这可能是诱发了中枢免疫耐受的结果。

6．转基因治疗：基因修饰技术对未来的HCT具有重要意义。有学者报道通过在供肝细胞内转入抗凋亡基因Bcl一2可躲避Fas／Fas配体诱导的肝细胞凋亡。通过腺病毒转染可溶性组织相容性抗原可使受体大鼠存活期显著延长。利用基因修饰的移植肝细胞表达免疫球蛋白，阻断T细胞活化，抑制受体内细胞免疫应答是增强移植肝细胞活性的又一重要方法。

心脏移植

心脏移植的发生机制目前，关于移植排斥反应的机制不仅包括体液免疫和细胞免疫反应，还与机械性、外科性创伤、缺血和再灌注损伤有密切关系”。

1．细胞免疫机制：

①抗原的识别抗原递呈、信号传导及T细胞活化：当外来移植物的血管与受者血管吻合开放后，外来抗原通过血液循环进入受者体内，抗原递呈细胞(APC)或某些表达MHC2II类抗原的细胞，如血管内皮细胞通过直接或间接递呈的方式将外来器官的表达MHC分子的抗原递呈给T细胞。

②细胞毒性T细胞(CTL)、单核细胞的活化和抗体的诱导CTL，主要由活化的CD+4T细胞(TH1)及其分泌的IL一2等分子作用下而活化。CTL也可通过问接递呈机制直接识别靶器官的MHC—I抗原活化。

2．体液反应机制：体液免疫的细胞毒机制主要是一种由特异性抗体和补体介导的补体依赖的细胞毒(CDC)作用，以及由抗体和自然杀伤细胞、杀伤细胞K、巨噬细胞(M)等IgGFc受者阳性细胞介导的抗体依赖性细胞介导的所谓P一(ADCC)作用，使靶细胞、组织和靶器官受到免疫损害。

治疗对策

1．清除抗体：采用血浆置换或免疫吸附技术，尽可能清除体内供体特异性抗体。

2．免疫抑制剂的使用：环孢素主要抑制淋巴活素的产生和释放。环胞素A作为免疫抑制利用于心脏移植显示出良好效果以来，该药已成为心脏移植主要的基础免疫抑制剂。常用的主要有：环胞素A和甲基强的松龙联合应用；先联合应用硫唑嘌呤和甲基强的松龙，再以环胞素A逐渐取代硫唑嘌呤和低剂量环胞素A、硫唑嘌呤和甲基强的松龙联合应用。近年，考虑大剂量免疫抑制剂会严重影响肝肾功能等因素，大多单位术前已较少应用免疫抑制剂。目前他克莫司(FK506)以高效、低毒的特点逐渐得到认可和使用，但他克莫司价格昂贵。使用环孢素A+骁悉+强的松三联用药，既简单有效，又减少药物的副作用。

角膜移植
角膜移植免疫排斥发生机制角膜移植排斥反应是一个免疫应答过程，涉及抗原提呈细胞(antigen．Presentingcell，APC)将供体抗原呈递给受体特异性的T淋巴细胞，辅助性T细胞在识别了作为第一信号的APC提呈的异体抗原和APC分泌的作为第二信号的IL一1后激活，分泌IL一2、IL一4、IL一5、IFN．等一系列细胞因子，使特异性识别异体抗原的迟发型超敏反应T细胞(del8yedtypehypersensitivity，DTH)、细胞毒性T细胞(eytotoxicTcell，TC)、B淋巴细胞分化、增殖为效应性的DTH、TC和抗体分泌细胞，通过多种途径对异体角膜发动免疫攻击。但具体发生机制在许多环节上尚不清楚，目前角膜移植排斥反应主要认为是由CD和CD。T淋巴细胞共同参与介导的细胞免疫所引起的。

治疗对策：

1.组织配型：组织配型主要包括主要组织相容性抗原(HLA)配型和ABO血型抗原配型。为了减少术后的免疫排斥反应，在移植前一般都要进行组织配型，尽量选取各种抗原都比较匹配的供体进行手术。Inoue等?提出ABO血型配型可降低高危角膜移植的排斥反应发生率。Boisjolyl2等在研究中发现受体HLA—A、B或DR抗原配型良好的供体与配型不合的相比，术后的免疫排斥发生率要低2．37倍：Dieben也认为为了避免角膜移植术后免疫排斥反应的发生，要进行良好的HLA配型。

2.外周淋巴结：Plskova等研究发现，移除下颌下淋巴结(SMLN)，可保护高危角膜移植的植片。植床上出现新生血管的大鼠切除SMLN后，与对照组相比较，能延长植片的存活时间。

3.药物对免疫排斥的治疗：

①糖皮质激素：糖皮质激素是目前为止世界范围内应用最广也最为临床医师所接受的抗排斥药物。其抑制免疫排斥反应的作用是多方面的。然而短期的应用也没有太大的疗效，长期应用又会出现高血压、糖尿病等全身疾病和皮质类固醇型青光眼、并发性白内障等局部病变。

②FK506：是通过抑制细胞因子的合成和分泌来抑制免疫排斥反应的，Nishil5在大鼠角膜移植术后全身应用FK506能明显延长植片的存活时间，并且可有效抑制混合淋巴细胞反应，在角膜植片中未发现有任何细胞浸润。即使在停药后发生了排斥反应，其强度也比较弱。

③环孢霉素A：(CsA)它的免疫抑制作用主要是通过抑制某些细胞因子如IL一2等的合成和分泌、从而抑制T细胞的增殖和活化来实现的。Reinhard-6研究发现系统应用了CsA的高危角膜移植患者术后100％角膜植片保持透明，而未用CsA组只有71．7％。林跃生等将FK506制成0．5mg／mL的水溶性滴眼液用于全角膜移植患者术后，在随访的6个月内其排斥发生率为68．4％，而CsA治疗组为92．1％。因此FK506不失为一种有良好应用前景的抗角膜移植免疫排斥的免疫抑制剂。

4.转基因治疗：目前在角膜移植中的基因治疗主要是利用转基因技术，转基因治疗的优点是可使半衰期短的蛋白质在局部长时间、稳定的表达，达到有效的药物浓度和作用时间。但也有它不成熟的缺点，Rayner利用复制缺陷型病毒携带编码TN．FR—Ig的基因并转入兔角膜并进行角膜移植，在4周之内部可检测到TNFR—Ig的存在，但是与未转染组相比，角膜植片的存活时间并没有明显的延长；而转染有空白腺病毒的角膜植片可以产生严重的炎症反应，并加速内皮型排斥的发生。但是作为一种最新的治疗方法，基因治疗一定会在角膜移植免疫排斥的治疗中发挥重要的作用。

小结：目前对于器官移植后的免疫排斥的治疗研究较多，临床上常用的还是免疫抑制剂，现在的免疫抑制剂在疗效方面比以前的更好，毒性更低。随着人们对免疫排斥发生机制的深入研究，更多治疗术后免疫排斥的方法如诱导免疫耐受、基因治疗等手段的不断完善，人类最终会克服器官移植后的排斥作用，让更多移植受体得到救助。




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