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免疫抑制剂的进展与临床和市场评价

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年08月29日【字体：大 中 小】

    内容导读：于20世纪70年代先后问世的具大环内酷抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素，构成抗免疫排斥反应的三剑客，与抗生素一道组成一曲四重奏，为器官移植的高成功率奠定了基础。

器官移植是将健康者的肝、肾移植给有肝、肾病变并丧失功能者，是治疗慢性器官功能衰竭的一项有效手段。按其供器官来源不同分为自体移植、同种移植和异种移植。但人体的免疫系统具有识别“自我”和“非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官和组织产生的排斥反应，成为器官抑制成功的主要障碍。在免疫抑制剂和抗生素问世之前，器官和组织移植仅成为医学上理想的梦谈。而于20世纪70年代先后问世的具大环内酷抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素，构成抗免疫排斥反应的三剑客，与抗生素一道组成一曲四重奏，为器官移植的高成功率奠定了基础。
免疫抑制剂可通过影响机体的免疫应答和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能，临床上多用于防治免疫功能异常所致的疾病。多数免疫抑制剂对机体免疫系统的作用缺乏特异性和选择性，既可抑制免疫病理反应，又干扰正常免疫应答，既抑制体液免疫，又抑制细胞免疫川。随着新型免疫抑制剂的问世，使器官移植在过去20年中得到飞速发展，新型免疫抑制剂具有广泛的作用机制，对免疫应答的所有反应均有作用。在认识排斥反应发生机制的基础上根据个体情况合理选择药物，将为临床实践提供较为满意的结果，人及器官存活率大为提高[31，给众多的器官移植患者带来福音，也给免疫抑制剂提供了广阔的市场。
1免疫抑制剂分类
免疫抑制剂(Immunosuppresives)包括化学合成药、生物制剂和植物制剂，其对机体免疫功能有非特异性抑制作用，或干扰核酸的代谢，使DNA,RNA和蛋白质合成障碍;或直接抑制淋巴细胞，破坏抗体形成。免疫抑制剂的主要类别包括:
1.1肾上腺皮质激素
以泼尼松和甲泼尼龙为代表药，一般仅抑制细胞免疫反应，推迟异体器官移植的排异反应，减轻自身免疫性疾病的症状。
1.2烷化剂
为细胞毒性药，免疫抑制作用较强。代表药有环磷酞胺、苯丁酸氮芥。
1.3抗代谢药类
原为抗肿瘤药，经剂量调整后为免疫抑制剂。主要药物有甲氨蝶吟、硫哩嗦吟、疏a吟、环磷酞胺。
1.4酶抑制剂类
经基脉可选择性抑制DNA合成，对RNA和蛋白质合成无影响。来氟米特在人体内迅速代谢为有活性的产物A771726以抑制酪氨酸激酶的活性，进而抑制T细胞、B细胞和其他类型细胞的增殖，影响细胞因子及其受体的表达;并抑制二氢乳酸脱氨酶的活性，使活化的T淋巴细胞生长受抑，降低自身免疫反应，具有独特的抗细胞和体液免疫双重作用。此外，青霉胺免疫抑制作用较强，主要通过解聚免疫复合物，提高网状内皮细胞的吞噬功能，使血液循环中的免疫复合物及IgG,IgM,IgA水平下降，减轻免疫病理过程;可使体内清除氧自由基物质的活性提高，能有效地清除炎症时体内产生的氧自由基。
1.5生物药品
抗淋巴细胞球蛋白是从免疫动物血清中提取的细胞毒(性)抗体，主要抑制T细胞，影响细胞免疫反应。此外尚有抗胸腺细胞免疫球蛋白、莫罗单抗一CD3、达利珠单抗。
1.植物药类
主要为由植物中提取的昔类。其中雷公藤多昔具有较强的抗炎作用及免疫抑制作用，可抑制体液免疫及细胞免疫反应，对I,Df,1V型及混合型变应性及自身免疫性疾病均有效。白芍总昔对多种炎症性病理模型如大鼠佐剂性关节炎、角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀和环磷酞胺诱导的细胞和体液免疫增高或降低模型等具有明显的抗炎和免疫调节作用。
1.7钙神经氮墓醉抑制剂
环孢素可与胞内环孢素受体结合，抑制钙神经氨基酶的活性。麦考酚酸醋在体内脱脂化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，通过抑制鸟嗦吟的合成，选择性抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，抑制B细胞形成抗体，阻止抗体对移植物的排异作用;同时干扰粘附分子蛋白的糖基化，减轻炎症白细胞的渗出，对血管平滑肌细胞有一定的抑制作用。他克莫司与环孢素的作用机制相同，与其胞内FK结合蛋白一12(FKBP-12)结合后抑制IL-2基因的转录，抑制作用为环孢素的10-100倍。
1.8雷帕尽素靶分子抑制剂
新近上市的有西罗莫司，属于大环内醋类抗生素，通过阻断T细胞和B细胞的激活来发挥免疫抑制作用，抑制细胞间猫附分子(ICAM-1)、血管细胞猫附分子(VCAM-1)的转化生长因子01(TGF-(31)、血小板依赖生长因子AA(PDGF-AA)基因的表达，预防同种移植肾慢性排异反应。用于器官移植后防治急、慢性排异反应，目前应用较为广泛。免疫抑制剂主要用于:器官移植的排异反应;结缔组织病(CTD)或其他自身免疫性疾病。免疫抑制剂共同特点为:多数免疫抑制剂的免疫抑制作用缺乏选择性;免疫抑制剂对正在增殖的免疫细胞的抑制作用强;免疫抑制剂的作用还取决于给药时间与抗原刺激时间间隔和先后次序;不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂敏感性不同;一些免疫抑制剂如甲氨蝶吟尚具有显著的抗炎作用。
2免疫抑制剂的临床评价
国外报道:2项临床研究旨在比较麦考酚酸钠750mg与麦考酚酸醋1000mg的疗效，均与环孢素脂质体、泼尼松联合应用。一项研究纳人423例刚刚接受肾移植患者，另一项研究纳入322例应用过麦考酚酸醋后改用本品治疗者。结果显示，治疗超过12月的肾移植患者，前6月在主要治疗终点上疗效相当，其中2者急性排斥反应发生率为23.4%和25.7%，排异反应经抗体治疗后缓解率均为4.501b，移植物坏死率为3.5%和4.0%,国外报道:西罗莫司应与环孢素和肾上腺皮质激素应用。临床试验表明，3者一起应用，与单用环孢素和肾上腺皮质激素相比，可降低肾移植急性免疫排斥率约印%。
一项随机、双盲、多中心对照临床研究中，比较了2个剂量水平的本品口服液(2mg-d-’和5mg-d-')与琉uKPA岭或安慰剂和环孢素及肾上腺皮质激素联合应用的效果。在肾脏移植后的6月内，应用本品2mg-d-’和5mg-d-’口服液均能显著地降低肾移植带来功能衰竭的影响。在研究中，使用琉哇嗦吟所产生的功能衰竭和使用本品2mg-d-’的结果相类似，但低于5mg-d-’的结果。在后一研究中，与使用安慰剂相比，本品的2组不同剂量的效果相似。525例肾移植者术后接受西罗莫司一环孢素一肾上腺皮质激素，在手术后3t0.5个月后将符合条件的430例患者分为2组，1组继续应用原治疗(环孢素组)，另1组停用环孢素(西罗莫司组)，在12月、24月、36月时发生急性排斥反应率分别为9.8%和4.2%,9.8%和5.1%,10.2%和5.6%。国内报道(Transplantation,2000):23例首次肾移植者给予本品一环孢素一肾上腺皮质激素，于移植后48h开始服用本品，首次负荷剂量为6mg，维持为2Mg,22例完成6-12月随访，6月和12月时急性排斥发生率为13.6%和15.8%。
3免疫抑制剂销售市场排序分析
根据《全国医药经济信息网》统计，2006年免疫抑制剂的销售金额占免疫系统用药金额的19.72%(表1)，从图1可以看出2004一2006年免疫抑制剂基本呈上升趋势，随着器官移植的进一步发展，药品销售和金额都在增加。
图12004年一2006年免疫抑制剂药各季度销售对比
免疫抑制剂市场趋于成熟，2004年一2006年药品排序比较稳定。如表1所示，从2004年一2006年的销售数量份额分析，2004年一2005年销售金额环孢素排名第1位，霉酚酸醋排名第2位，参麦排名第3位;而2006年排序发生变化，霉酚酸醋排名上升到第1位，环孢素排名下降到第2位，而参麦下降到了第4位，他克莫司上升到第3位。2004年一2006年环抱菌素的销售数量金额分别为13.37%,12.00%,11.62%，而销售金额份额分别为24.66%,23.34%,20.61%，销售数量份额和销售金额份额均呈下降趋势。霉酚酸醋的销售数量份额3年来分别为5.94%,6.31%,7.89%，销售金额份额分别为18.85%,21.01%,24.31%a，销售数量份额和销售金额份额均呈上升趋势。参麦的销售数量份额分别为2.79%,2.41%,1.55%，金额份额分别为13.46%,12.60%,8.15%，数量份额和金额份额下降非常明显。他克莫司的销售数量份额分别为1.26%,1.77%J.57%，金额份额分别为7.47%",8.92%,16.62%，数量份额和金额份额都呈跳跃式上升。
4免疫抑制剂生产企业分析
2004年一2006年免疫抑制剂生产企业中位居前列的基本都是外资企业，罗氏集团一直名列前茅，其生产的霉酚酸醋(骁悉、MMF)具有较强的免疫抑制作用。在随机、双盲、对照临床试验中，MMF与环孢素及类固醇类药物合用，对肾移植患者排斥反应的预防和难治性排斥反应的治疗效果显著[5]0晓悉代替硫哇嗦吟与激素合用，预防和治疗同种肾、肝及心脏排斥反应，受者都能耐受，未见毒性[63，且MMF无明显肝、肾毒性可用于基础肝、肾功能不良的器官移植患者，降低肝、肾毒性的发生率['r3。诺华集团排在第2位，20C‘年降到第3位，其生产的环孢素(新山地明，CsA)用于器官移植取得了良好效果迅速被推广，目前临床上大多将CsA与泼尼松龙和硫哇嗦吟联用，以获得相加或协同作用，并减少不良反应[s]，但联合应用CsA与他克莫司有协同作用，可致肾毒性增加[9]。而国内企业浙江康莱特药业有限公司2006年下滑至第4位。日本的藤泽制药从2004年一2005年的第4位窜升至第2位，旗下的他克莫司免疫抑制作用约为环孢素(CsA)的10一100倍，其急、慢性排斥率低，感染率低，不良反应较CsA少，故有望成为器官移植术后首选的免疫抑制剂，所以其销售金额大幅提升。杭州中美东华制药有限公司和正大集团位居5一6名，国内厂商中2004年一2005年上榜的神威药业有限公司和三九集团已被挤出前10位。外资企业的研发和财力实力雄厚，在将来若干年外资企业还是占主导地位。随着国外重磅专利保护、行政保护期满，国内企业机会增多，市场竞争会更加激烈，但市场前景会非常开阔。
5免疫抑制剂的合理应用
众所周知，与免疫抑制剂长期、大量应用而伴随是机会性感染，包括细菌、真菌、病毒感染等，应在应用中密切注意各种感染的发生。其次，免疫抑制剂尤其是细胞毒类药可致畸胎和不育，环孢素和麦考酚乙醋可在乳汁中分泌，妊娠及哺乳期妇女、生育期男性慎用，同时宜停止哺乳。环孢素和麦考酚酸钠在动物试验中，发现可致畸，在应用期间宜采取避孕措施，另对过敏者禁用。长期应用免疫抑制剂可有增加肿瘤发生率的潜在危险，尤以器官移植者为甚，宜提倡各药小剂量的联合应用，以增效减毒f川。
避免与有肾毒性药联合服用，包括抗生素(氨基糖昔类、两性霉素B、万古和去甲万古霉素、利福平)、抗病毒药、磺胺和甲氧节咤、抗肿瘤药(苯丙氨酸氮芥、顺铂)、利尿剂等。服用麦考酚酸钠有基因毒性，为降低发生皮肤癌的危险，服后应注意避免暴露于阳光和紫外线下，可穿着防护服并应用高防晒指数的化妆品。免疫抑制剂可增加对感染的易感性，包括一般感染、败血症和致命性感染，应注意清洁和防护。本品或联合应用麦考酚酸均可致白细胞的影响，导致病毒和合并性感染，因此，服用本品的患者在第1个月每周1次，第2和第3个月每月2次，余下的1年中每月1次进行全血细胞计数监测。当中性粒细胞计数减少时，应立即停药。对次黄嚷吟鸟嗦吟磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏者禁用。
服用环孢素期间宜定期检测肝、肾功能和监测血药浓度，以调整用药剂量。同时服药期间应避免食用高钾食物、服用高钾药及保钾利尿药。静脉给药偶可见胸部和脸部发红、呼吸困难、喘息及心悸等过敏反应。一旦发生应立即停药，严重者静注肾上腺素和给氧抢救。对1岁以下儿童不宜用。环饱素的药动学个体差异大，与患者的年龄、体重、移植后时间、胃肠、肝胆功能、食物等因素有关，必须监测其血药浓度或依据群体药动学模型和参数进行个体化给药，以达到最佳治疗效果和防止肝、肾毒性.
注意药物相互作用，下列药物可以影响环孢素血药浓度，应避免联合用药，若须使用时，应严密监测环孢素血药浓度并调整其剂量。
增加环孢素血药浓度药物:大环内酷类、多西环素、酮康哇、口服避孕药、钙通道阻滞剂、大剂量甲泼尼松龙等。降低环孢素血药浓度药物:苯巴比妥、苯妥英钠、安乃近、利福平、异烟脐、酞胺咪嗓、二氧萘青霉素、甲氧苄啶及磺胺异二甲嘧啶等。
同时食用高脂肪食物，可延长西罗莫司的血药浓度峰时间3.5倍，降低血浆药物峰浓度34%;另也降低他克莫司的吸收率和生物利用度;食物虽不影响麦考酚酸钠的吸收率，但减缓吸收速度，在应用中宜考虑上述因素[(13长西抽汁可减缓由CYP3A4调节的环袍素、西罗莫司代谢，增加血浆药物浓度，因此不宜用其送服或稀释药液。同时建议在服用环孢素口服溶液(改进型)或环孢素胶囊(改进型)后4h，服用西罗莫司。与经甲戊二酞酶还原酶A抑制剂或贝丁酸类调节血脂药同时服用，应监测横纹肌溶解的发生情况。
随着免疫药理学，免疫生物学及相关边缘学科的发展，人们对免疫抑制剂的研究会越来越深入，新型免疫抑制剂会不断问世，亦会诞生免疫抑制作用更强、不良反应更少的药物。充分利用免疫抑制剂间的协同作用，发挥药物的最佳疗效，减少药物的不良反应，是人们进一步研究的方向。




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