作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月07日【字体：大 中 小】
肾移植术后的急、慢性排斥反应(AR、CR)及肝功能损害问题为制约移植肾／人长期存活的重要因素。为研究新型免疫抑制剂骁悉(MMF)对移植肾的免疫抑制作用及其毒副作用．我中心将其应用于肾移植术后的免疫抑制治疗，取得满意疗效。报告如下。
1对象和方法
11病例选择肾移植术后72h能接受口服治疗、年龄在18～68岁者，无严重消化道疾病(如腹泻、活动性消化性溃疡)；血白细胞不低于3．0×10。／I或血红蛋白不低于50g／I或血小板不低于7j×lO。／I；无全身性感染、精神疾病、严重心脏病、肿瘤、糖尿病及其它严重代谢疾病。
使用MMF者共70例，其中男性49例．女性21例，平均年龄38．25岁。肾移植术后立即开始使用MMF者35例；因药物性肝中毒而改硫唑嘌呤(Aza)为MMF者l8例；肾移植术后远期出现CR而采用MMF治疗者9例，其中7例Scr在190～290~mol／I之第二军医大学长征医院肾脏移植中一C解放军珏尿外科中心(上海，200003)间，2例Scr分别为310~mol／L、350~mol／L；常规免疫抑制治疗方案下出现AR、经治疗逆转后使用MMF者8例。
1．2免疽抑制治疗方案及排斥反应的诊断标准MMF使用前为CsA—Aza+强的松(Pred)+百令胶囊(Corb)，MMF使用后为CsA+MMF—Pred+Corb2例cR患者MMF使用前的治疗方案为Aza+Pred+Corb，后将Aza改为MMF；3例CR患者未用MMF前的治疗方案为CsA+Pred+Corb。AR诊断标准按：移植肾肿大、尿量减少、体温特别是晨起体温升高；血肌酐快速升高、cD4／cD8比值变化及彩色多普勒超声检查血管阻力指数升高等；肾穿刺组织学检查对诊断有确定性的意义。慢性排斥反应(cR)的诊断标准按：尿量缓慢减少或不减少、肾体积缩小；血肌酐逐渐升高；肾穿刺血管壁平滑肌增生为CR较为特征的改变
1．3MMF的使用剂量与使用方法根据体重、病情确定对于体重大于70者，采用1．0，2．／d．口服；而体重小于70kg者，采用0．75．e／d口服；两例患者因服用0．75，2／d有较为严重胃肠道反应而改为0．5，3／d后症状即消失。
14观察随访内容包括肾功能、肝功能、骨髓造血系统的情况、消化系统的表现；尿量及尿中蛋白的漏出量；AR、CR的发生与治疗转归情况。随访时间为10~24个月．平均时间17个月。
2结果
21MMF对肝功能的影响18例使用Aza伴发肝功能损害者，给予常规保肝药物治疗，无效．总胆红素与SGPT持续升高，改用MMF后，保留原保肝药物治疗不变，总胆红素与SGPT逐渐恢复正常。
22MMF对CR的治疗作用9例CR病例采用MMF治疗后，l倒无效，Scr以每月15～20ttmo／／'L的速度递增，现已回复尿毒症状态进行血液透析维持拟行第二次肾移植。另8例肾功能得到控制，蛋白尿减轻，4例Scr明显下降．下降幅度在20～30之间，见附表。附表CR患者使用MMF情况
23MMF对AR的预防作用35例术后立即使用者中，2例出现AR，占5．71，分别发生于术后第3周、4周，经予甲基强的松龙冲击治疗3天后肾功能皆得到逆转；8倒AR经抗排斥治疗逆转后改用MMF者，观察随访期间未出现二次AR，肝肾功能保持正常；18倒药物性肝中毒患者改用MMF后．观察随访一年未出现AR，肝肾功能维持正常。
24MMF的毒副作用①肝毒性：MMF本身未见有明显肝损害发生．肝功能正常者在使用MMF后，血总胆红素、谷丙转氨酶无明显变化，原有肝功能损害者，肝功能能得到逐步恢复；②骨髓造血系统变化：4倒出现血白细胞减少，其中2倒较为严重，降至3．0×lo。儿以下，经治疗后恢复正常，1例出现血红蛋白下降，停药后即上升至原有水平，血小板未见异常；③消化系统表现：6例出现中度腹泻，2例出现轻度腹痛，2例出现恶心及轻度呕吐，经对症治疗皆得到有效控制。
3讨论
31MMF对AR的预防与治疗作用鉴于MMF可抑制嘌呤的合成，选择性地阻断T、B淋巴细胞的增殖，并能抑制细胞毒性T淋巴细胞的分化及抗体的形成、抑制体液免疫反应，其作用机制不同于CsA、FK506、siro／imus等，国外学者报道．CsA+MMF+Pred三联疗法预防尸体肾移植AR优于CsA十Aza4-Pred三联疗法．其AR的发生率分别为19．8(MMF的剂量为2g／d)、38。我中心曾报道过CsA时代AR的发生率为16．20．而本组病例在使用MMF后AR的发生率仅为5．71(2／35)．较之过去明显降低．表明在预防AR方面MMF较Aza优越。对于AR治疗逆转后采用MMF治疗、肝功能损害改用MMF治疗者，使用至今尚未观察到AR的发生，疗效较为可靠。
3．2MMF对CR的预防与治疗作用有关CR发生的确切病因．目前认为包括免疫与非免疫两大方面．其中起决定作用的为免疫性因素任吉忠等对较大样本的临床资料研究分析后认为．发生CR者中27．1有AR史，2j．4的患者有免疫抑制剂服用不足；CR病理表现为间质纤维增殖．小淋巴细胞、浆细胞散在浸润，肾小球基底膜增厚．透明样变，血管内膜增厚。据此，作者提出对CR的预防与治疗应从预防与治疗AR、调整免疫抑制用药人手。实验研究发现，MMF‘对大鼠移植主动脉及移植肾的CR具有良好的抑制作用。”。
我们将MMF用于9例CR的治疗，1例Scr达350／1mo1／L者无效，另8例Scr未再继续恶化，肾功能得到改善，蛋白尿减轻．其中4例Scr降幅在20～3o之间．其结果令人满意。由于样本量偏小，尚不能据此即认为MMF对CR有显著的治疗作用，需继续作大样本的临床研究另外．根据最近的临床资料及与其它移植中心的交流资料分析．对于Scr超过300ttmol,／'1者再使用MMF治疗，效果不明显．表明此时的受损肾单位已完全不可逆转，残余肾单位处于失代偿状态．故MMF不能阻止肾功能的恶化。提示对于诊断为CR患者，如经济条件许可，MMF的使用应在Scr低于300ttmol／'L时即开始
3．3MMF对肝功能的影响有报道MMF本身确有轻度的肝毒性，其发生率为6．25，而Aza的发生率为14．94，迄今未发现国MMF肝毒性不能耐受而停药者本文资料提示，MMF使用者未出现肝功能损害，18例因Aza的药物性肝损害而改用MMF者经相同的保肝治疗后肝功能却得到逐渐恢复．说明MMF的肝毒性轻微，适合于肝功能不良的肾移植患者使用。
3．4MMF的应用价值与应用前景M。MF对AR、CR的预防与治疗作用可靠，对肝功能无明显影响．但其亦有一定的毒副作用，主要表现为消化系统及骨髓造血系统的症状。消化系统有腹痛、腹泻、恶心、呕吐，其程度较轻．患者尚能忍受，个别病例在将药物分服为3／d后症状即消失MMF对骨髓造血系统的抑制作用，可导致白细胞系的下降，其发病率为5．71(4／70)，但对于白细胞总数本身偏低的病例需警惕出现白细胞减少或缺乏．应及时给予相应处理．如停药、使用升高白细胞的药物等。虽然Sullivan等报告使用MMF作为常规免疫抑制剂．由于AR、CR发生率下降．节约了抗排斥治疗的开支．可使肾移植术后一年的费用下降l9．1，但考虑到MMF的价格昂贵，国内肾移植患者使用时应根据患者的实际情况加以选用。
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