作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年08月18日【字体：大 中 小】
免疫抑制剂已在肺移植中广泛应用，而小分子免疫抑制剂的研究也已取得很大进展，较以环孢菌素为主的，联合免疫方案具有更好的疗效。
一、诱导治疗药物(inductionagents)
最新资料显示，达昔单抗(daclizumab,商品名赛尼呱)已经替代抗胸腺球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗淋巴细胞单克隆抗体(OKT3)成为诱导治疗的主要药物，从肾移植开始，逐步应用于肝、心、胰腺以及肺移植中，取得良好效果[1,21。与传统方案相比，急性排斥反应发生次数与程度和慢性排斥反应程度均显著降低〔〕一。
达昔单抗是罗氏公司生产的一种重组并人源化的G亚型免疫球蛋自(IgGl)抗Tac抗体，其功能类似于白细胞介素-(IL-2)受体拮抗剂，与高亲和力的IL一受体复合物(在激活的T细胞表面表达)的a哑单位或Tac亚单位高特异性结合，从而抑制IL-2的结合和生物活性;可抑制TL一介导的淋巴细胞激活，亦即抑制移植排斥过程中的细胞免疫反应的关键通道，足剂量时，可使Tac受体饱和约120do达昔单抗的半衰期为270-919h(平均480b)，与人体IgG半衰期相同，其系统清除率受体重、年龄、性别、蛋白尿和种族的影响。其使用剂量为lmg/kg,移植前24h内给药，以后每14d给药1次，共5次。目前未发现达昔单抗的显著毒性以及与其他主要免疫抑制药物的相互作用，主要不良反应为胃肠功能紊乱。因而，除过敏外无使用禁忌。同时，达昔单抗不增加细菌及病毒感染的概率.
二、他克莫司(tacrolimus,FK506,商品名普乐可复)
FK506是日本藤泽公司于1984年从筑波链霉菌(streptomycestsukvbaensis)中提取的大环内醋类药物，分子式为C.Ha,N012H20oFK506作为预防和治疗排斥药物已经用于肝、肾、心、肺、小肠、胰岛和骨髓移植，并主要替代环孢菌素。
最近的一个双中心随机试验，将50例肺移植者随机分为FK506组(26例)和环抱菌素A(cyclosporineA,CsA)组(24例)，同时接受麦考酚醋伽ycophenolatemofetil,MMF,商品名晓悉)和激素治疗，结果FK506组患者日需治疗的排斥次数显著低于CsA组(P<0.05)，而CsA组有4例需改用普乐可复FK506,另2例行再移植。感染率两组相似.
普乐可复FK506的用法为先静脉滴注，首次0.15mg/kg,以后0.025mg/(kg.12h);2-3d后改口服0.15mg/kg,每日2次。不良反应为轻度肾毒性及头痛、皮疹、震颤、失眠和毛发脱落等。有报道儿童及青年心肺移植后可致血液成分异常.总之，一般认为普乐可复FK506可替代环抱菌素而成为肺移植后一线免疫抑制剂，或作为顽固性排斥及环抱菌素治疗失败后的首选药.
三、麦考酚酯
MMF为青霉菌真菌产生麦考酚酸(MPA)的2-乙基醋类衍生物。MMF是前体药物，其活性代谢物为通过肝醋酶水解后生成的MPA,MMF主要替代硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)用于三联免疫抑制方案，优点是安全性好，肝功能损害和骨髓抑制程度低，常与CsA和激素联用。
在1997年国际心肺移植会议上，三个中心的MMF应用结果均显示经活检证实的急性排斥显著下降，感染率无显著升高[T。比较MMF和Aza术后6个月内经活检证实2级以上的急性排斥，Aza组为58%a,MMF组为63%，半年生存率分别为82%和86%，均无显著性差异，二者对急性排斥的疗效相似。
研究发现，MMF+激素+CsA与MMF+激素+普乐可复FK506相比，前者MPA的剂量浓度比显著高于后者。CsA剂量升高，可使MPA血药浓度显著升高，预示MMF和CsA之间可能存在协同作用，因而联用可减少CsA用量。其不良反应主要为上消化道反应，3酬组发生率为31%0[101，2g/d组较低;白细胞下降3列组和Aza组也比2g/d组明显;3洲组巨细胞病毒感染率轻度增加。3g/d组恶性肿瘤发生率为9%,2酬组为11%,Aza组为7%.淋巴细胞增生性疾病分别为io%,i%和<1%。已证实MMF的不良反应与MPA的血药浓度相关.MMF的治疗剂量为2--3圳，分2次C7服。目前MMF已替代Aza成为肺移植免疫抑制的主要用药
四、雷帕霉素(rapamycin，商品名雷帕鸣)
雷帕毒素亦称西罗莫司(sirolimus),由放线菌(潮湿链霉菌属streptomyceshygroscopicus)产生，是20世纪70年代加拿大人发现的抗真菌药，其结构为大环内醋，与FK506极其相似[121。目前雷帕霉素及其衍生物SDZ-RAD正在进行1114V期临床试验。Kahan于1997年报道肾移植应用雷帕霉素的11期临床结果，发现可降低急性排斥发生率(10%-40%川司时降低对激素的长期依赖。该作者继续完成1114V期临床试验，发现雷帕霉素和CsA联用可显著降低急性排斥发生率，不增加恶性肿瘤发病率。雷帕霉素可有血小板减少、白细胞下降和贫血等不良反应;多数患者减少剂量使血药浓度低于15ng/m，症状可缓解。最新结果表明，36例活检证实为IIb及III级排斥，应用激素及OKT3或ATG治疗14-21d的肾移植患者,24例应用雷帕霉素+CBA,12例应用MMF+CsA,前者肾功能缓解率为%%，后者为67%，而且前者大部分患者治疗前已经历多次急性排斥(17/24)，后者相对较少(6/12)，急性排斥复发率两者相似(4%:8%),患者及移植器官1年生存率也相似(88%:92%,83%:67%).
雷帕霉素在肝移植中同样取得良好效果，值得注意的是，其主要不良反应是高胆固醇血症(44%),和FK506联用可控制肝移植后排斥，并减轻高脂血症，对肝移植后高胆固醇血症的治疗有意义2例心脏移植后发生顽固性慢性排斥并对常用免疫抑制剂无效，连续应用雷帕霉素10个月后，慢性排斥消失
目前还没有雷帕霉素用于肺移植的随机双盲临床试验的报道。雷帕霉素剂量为15mg/(m'-d)o
五、急性排斥反应的治疗方案
肺移植后抗急性排斥分为始动、冲击治疗和维持用药二个阶段
(一)以环孢菌素为主的始动方案:以往预防急性排斥的免疫抑制措施是以CsA为主的联合方案。大样本统计表明，二联(CsA+皮质激素)、三联(CsA十Am+皮质激素)或四联(ALG+CsA十Aza+皮质激素)方案，近、远期患者移植物存活率无显著性差异1181始动阶段免疫抑制剂应用新方案:近米FK506广泛用于临床，因其与CsA呈拮抗作用，故不能联用，可与激素和MMF合用。其分为静脉治疗及口服两种:静脉用药适于不能口服患者;一旦进食恢复应尽快改口服。美国芝加哥大学移植中心将FK506血药浓度分为6度，以便于监测和指导治疗:1度4-7ng/ml,2度8一lOng/ml,3度10-15nglml,4度15-20ng/ml,5度20-30ng/m1,6度30-40ng/ml,<12岁改分4度:1度0-5ng/m1,2度6-10n剔ml,3度10-15ng/m1,4度15-20ng/ml。一般手术当口到术后21d使血药浓度保持4度;60d左右可逐渐减量，维持3度;60-90d降至2度;3个月后维持1度。
MMF可与CsA,FK506或激素合用，不能与Am联用。中性粒细胞减少则减量甚至停用。另外，抗胃酸制剂及考来烯胺(culestyramine，商品名消胆胺)影响其吸收，不宜同时服)T1o
达昔单抗已经逐步替代ATG/ALG成为免疫抑制治疗始动方案的主要药物
(二)抗急性排斥治疗方案:一旦急性排斥确立，应即刻予以抗排斥治疗(冲击治疗)。目前主要有下列三类方案。
1.大剂量激素:是目前最广泛采用的方案，90%患者有效。一般用甲泼尼龙500-1000mg静脉滴注，连续2-3d，然后改泼尼松口服，迅速减量,10d左右减至维持量过长时间、过大剂量激素治疗将导致严重并发症。国外建议大剂量激素治疗以2-3d为宜，最长不超过5d}若排斥仍未见明显缓解，则属于“抗激素性排斥”，应改用ALG或OKT3，否则将导致移植脏器功能不可逆的损伤。
2.ALG(ATG),OKT3和达昔单抗:ALG(ATG)与OKT3疗效相似，术后用ALG者，此时可沿用，但多选OKT3。为防过敏或细胞因子释放综合征，同时给予拨尼松和抗组胺药。OKT3采用剂量分离法可减少细胞因子释放综合征:首日按lmg,2mg和2mg三次静脉滴注,1次/8h;次日2.5mg/次，1次/12h，以后5mg/d,激素或生物制剂治疗期间，环抱菌素剂量应减少50%，以避免肾毒性。直接使用达昔单抗也可避免细胞因子释放，可在急性排斥反应发生时临时加用1个剂量的达昔单抗.’
3.FK506:可逆转已发生的急性排斥。诱导治疗血药浓度4度时，排斥发生，则立即加量5%-25%,使血药浓度上升1度〔儿童4度)。如仍不能逆转，则升到6度。一旦排斥得到控制(活检组织学证实)，则保持现有血药浓度至少2周，然后每个月降1度，每次药物减量5%-15%，最终降至1度并维持。
(三)维持治疗阶段的方案:术后3-6个月后若患者一般状况好，肺功能稳定，无排斥、感染，则进人维持治疗阶段，具体方案不一，往往取决于患者经济状况及医师用药经验。患者可长期单用低剂量环抱菌素≤4mg/(kg.d));也可与MMF和激素二联、三联;还可停用环饱菌素，仅用MMF与激素长期维持。激素剂量一般每过2个月每F1减少2.5mg。维持治疗时环抱菌素应用与否对患者和移植肺远期存活率无显著影响。应用FK506者，按血药浓度1度维持，激素减量方案同前。维持治疗时可随时发生急性排斥，治疗原则同前。
综上所述，多数学者认为，用普乐可复FK506替代CsA,MMF替代Aza，达昔单抗替代ATC/ALG联合激素治疗，与传统方案相比，效果更好，已成为目前抗排斥反应的新趋势。新的肺移植免疫抑制方案已提出(图1)，经过几年的应用，效果良好。
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