吗替麦考酚酯在风湿性疾病的应用评价与展望
作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月10日【字体：大 中 小】
内容导读：吗替麦考酚酯是由瑞士罗氏公司推出的新一代高效免疫抑制药，骁悉(cell—cept)是其通用名。1996年由美国食品与药物管理局(FDA)批准上市，1997年在我国上市。
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吗替麦考酚酯(mycophemolatemofetil，吗替麦考酚酯MMF)是由瑞士罗氏(Roche)公司推出的新一代高效免疫抑制药，骁悉(cell—cept)是其通用名。1996年由美国食品与药物管理局(FDA)批准上市，1997年在我国上市。吗替麦考酚酯MMF选择性地抑制与排异反应有关的T淋巴细胞和B淋巴细胞，并且有抑制动脉平滑肌增生的作用，后一作用是其他免疫抑制剂所没有的．本文结合近年来的文献就吗替麦考酚酯MMF的最新研究以及在风湿性疾病中的应用作一综述。
1药代动力学
吗替麦考酚酯MMF口服后迅速被肠道吸收．在体内以霉酚酸(MPA)发挥药效，平均生物利用度为940．健康志愿者服用吗替麦考酚酯MMF后血浆清除率为10lJmin．服药10min后血浆浓度降至0．4mg／L．相似的血浆浓度变化也见于肝肾功能损害的服用吗替麦考酚酯MMF的患者，提示吗替麦考酚酯MMF的脱酯水解作用未受到影响。肾移植以及肾功能衰竭患者服用吗替麦考酚酯MMF后的药理作用未受影响．然而血浆清除率随肾小球滤过率的降低而减少。肾移植患者口服吗替麦考酚酯MMFlh后，血药浓度迅速达峰值，之后迅速下降。由于肠肝循环作用，服药后6—12h将出现第2个血浆MPA高峰(峰值较第1次小)。与消胆胺(4g，每日3次)同时服用将使MPA的曲线下面积areaunderthecurve．AUC)减少约40％．表明MPA通过肠肝循环的量很多。MPA的生物半衰期为17．9h，在肝内通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的酚化葡糖苷酸(MPAG)，失去药理活性。本品87％以MPAG的形式通过肾小管排泄。代谢物有6％从粪便排出，极少量(2药理学及药效学
吗替麦考酚酯MMF是从青霉属真菌中分离出的具有抗代谢作用的MPA半合成物，是MPA的二乙基酯类衍生物，脱酯化合形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。MPA能高效、选择性、非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤脱氢酶．阻断鸟嘌呤核苷酸的起始合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成。MPA选择性地作用于T淋巴细胞和B淋巴细胞．抑制其增生。
MPA作为免疫抑制药物吗替麦考酚酯MMF的活性产物还可以有效地选择性抑制II型次黄嘌呤5环腺苷—磷酸脱氢酶．抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的合成，研究发现甲泼尼龙抑制有丝分裂素介导的外周血B淋巴细胞的增生．而不抑制T细胞受体(TCR)介导的淋巴细胞的激活。而MPA可以特异性干扰细胞因子介导的控制细胞增生和封闭细胞循环中的G期，封闭白细胞介素(IL)一2介导的细胞增生。但与其他免疫抑制剂所不同的是MPA并不干扰IL一2R的信号传导。在动物肾移植实验及临床肾移植中已证实吗替麦考酚酯MMF在对肾移植后排异反应的预防和难治性排异反应的治疗中起着重要作用。抑制淋巴细胞增生所需的MPA浓度，对大多数淋巴细胞无抑制作用．MPA还能通过直接抑制B细胞的增生来抑制抗体的形成。连续使用吗替麦考酚酯MMF1年后有关B淋巴细胞活性标记的CD25、CD38、CD69和HLA—DR减少，提示吗替麦考酚酯MMF在体内的免疫抑制作用可以抑制B淋巴细胞。治疗量的吗替麦考酚酯MMF并不抑制多糖激活人外周血淋巴细胞产生IL—I，也不抑制有丝分裂原激活的外周淋巴细胞合成IL一2和其受体表达，这点也不同于环孢素A、FK506。MPA介导的体外淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白。通过这种机制．MPA可抑制白细胞与内皮细胞及靶细胞之间的黏附，降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集从而发挥抗炎作用[3]。20世纪80年代有关吗替麦考酚酯MMF在系统性红斑狼疮(SLE)动物模型中的研究认为吗替麦考酚酯MMF可以通过增强肾小球基底膜的降解因素抑制肾小球基底膜致纤维因子的合成．以及通过降解转化生长因子(TGF)一B这一较强的致纤维化生长因子，从而延缓肾硬化的发生发展，保护肾功能并延长红斑狼疮鼠移植肾的存活时间，减少其肾功能损害。研究认为这一新的免疫抑制剂还可能通过热休克蛋白(HSP)70以及转录子NF—KB的作用，抑制核酸合成以及通过免疫亲和素抑制信号传导和细胞循环过程，从而影响细胞间黏附分子(ICAM一1)以及血管间黏附分子(VCAM一1)的产生．通过这一作用减少炎症局部的免疫细胞浸润，从而部分介导了药物的抗炎作用。吗替麦考酚酯MMF还成功用于系统性硬化症、重症肌无力、多发性硬化、糖尿病、甲状腺炎和眼色素膜炎等自身免疫性疾病的动物模型。20世纪90年代中期吗替麦考酚酯MMF应用于临床．大规模的多中心研究也相继展开，最初的研究发现吗替麦考酚酯MMF在预防和治疗各类排异反应方面有独特的作用。肾移植术后的急性排异反应是造成大量患者移植失败的主要因素。预防和控制术后急性排异反应是器官移植所要解决的当务之急。一个前瞻性的28个多中心的为期1年的开放随机研究显示．吗替麦考酚酯MMF联合依木兰用于器官移植患者可以有效地减少急性移植物抗宿主反应及宿主抗移植物反应，降低病死率。与对照组环孢素A加糖皮质激素联合治疗相比病死率的降低具有显著意义。尽管最初的治疗价值较高，但就能减少排异反应，降低病死率而言不失为一种好的联合治疗方法，长远的投资／效益比值还需要进一步在多中心不同的移植患者中进行研究_6l。在另一项国际多中心协作研究中病人随机分成3组，对照组采用硫唑嘌呤(AZA)+泼尼松+环孢素A，结果显示，排异反应发生率40．8％，吗替麦考酚酯MMF2g+泼尼松组排异反应发生率19．8％，吗替麦考酚酯MMF3g+泼尼松组排异反应发生率16．5％。说明吗替麦考酚酯MMF联合泼尼松可有效、安全地预防肾移植术后急性排异反应的发生，减轻排异反应的严重程度，降低治疗失败的发生率。由于其独特的免疫学特性使其在用于治疗排异反应的同时，在风湿性疾病中的应用范围也大大增加，现分述如下。
3临床研究及在风湿性疾病中的应用
3．1SLE：SLE以自身免疫耐受的降低以及自身抗体的产生为特征，使其成为自身免疫性疾病的原型疾病，产生的自身抗体与SLE的临床表现有着较重要的相关性，不同的自身抗体形成相应的免疫复合物，攻击不同的靶器官，从而形成了SLE不同的临床表现。吗替麦考酚酯MMF作为一种新型免疫抑制剂，主要影响B淋巴细胞和T淋巴细胞，对其他细胞尤其肝、肾、骨髓细胞无影响．因而无肝及骨髓毒性作用．且吗替麦考酚酯MMF能强有力地抑制抗体产生，抑制细胞毒性T细胞的产生，抑制免疫细胞表面分子的合成，对亢进的体液免疫及细胞免疫具有很强的调节作用。吗替麦考酚酯MMF的应用可以达到免疫重构的过程，吗替麦考酚酯MMF通过阻断T淋巴细胞与其他活性细胞间的信号传导，从而干扰发病机制的最初阶段，通过封闭复合刺激分子诸如CD40L或CTLA4一Ig，从而降低了自身抗体的产生，通过封闭c5干扰免疫复合物的级联过程．通过封闭特异性抗表位抗体阻止了免疫复合物的形成以及在相应器官的沉积。
国内一项联合9家医院的多中心的前瞻性研究观察了75例经临床和肾穿活检证实为活动性SLE伴有弥漫增生性狼疮肾炎的患者。其中26例经过环磷酰胺(CTX)治疗无效的患者，应用吗替麦考酚酯MMF与泼尼松联合治疗。随访6个月以上。在治疗3个月时显示狼疮活动指数(SLEDAI)较治疗前下降有统计学意义，血红蛋白和血清白蛋白上升，尿蛋白下降，肾功能明显改善，无活动性尿沉渣，血清抗dsDNA抗体滴度下降以及补体c3、c4升高的程度与治疗前相比均显示有统计学意义。在随访6个月时上述指标都有进一步的改善，其中38例在治疗的3~6个月期间进行重复肾活检发现，反应肾脏病理的急性指数较治疗前明显下降．反应肾脏病理的慢性指数较治疗前略有上升。研究同时显示治疗期间并发感染者l2例，占16．0％，包括肺炎、泌尿系统感染、结核以及带状疱疹、出现胃肠道症状8例，占10．7％，多毛5例，占6．7％，白细胞下降l例，轻度肝酶升高2例。
国内学者采用吗替麦考酚酯MMF治疗3例抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性(均为MPO—ANCA血清学检测阳性)的重型狼疮肾炎，经吗替麦考酚酯MMF治疗6个月后进行重复肾活检，发现原有的肾小球血管襻坏死和间质血管炎病变消失。病变活动指数下降明显，血清学ANCA滴度下降，而且无明显的药物副作用，表明吗替麦考酚酯MMF能有效控制ANCA阳性狼疮肾炎的肾脏病变，进一步的研究证实吗替麦考酚酯MMF对Ⅳ型狼疮肾炎患者肾组织中黏附分子的表达具有较为显著的抑制作用，吗替麦考酚酯MMF可以明显减少患者肾小球ICAM—l和VCAM—l的表达，同时ICAM—l阳性小管数目明显减少，体外的研究同时也证明吗替麦考酚酯MMF不仅抑制内皮细胞增生，对内皮细胞的迁移和血管发生能力也具有较强的抑制作用。可抑制血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，使得吗替麦考酚酯MMF在血管排异反应、慢性排异、狼疮性血管炎以及系统性血管炎的治疗中具有独特的作用[。
香港与广州的一项为期l2个月的合作研究：进行泼尼松+吗替麦考酚酯MMF治疗与泼尼松+CTX治疗6个月后给予泼尼松+AZA治疗安全性以及疗效比较。完全缓解指标定为24h尿蛋白<0．3g／24h，尿沉渣检查正常．血清肌酐以及肌酐清除率正常，血清白蛋白正常，部分缓解指标定为24h尿蛋白0．3～2．9g／24h，血清白蛋白30grL，结果显示，吗替麦考酚酯MMF治疗组完全缓解占8l％，部分缓解占14％；对照组完全缓解占76％，部分缓解占14％。两组在蛋白尿、血清白蛋白以及血清肌酐浓度方面呈现相似的结果。各组分别有l例患者因为药物副作用而中断用药，吗替麦考酚酯MMF组感染发生率为19％，对照组感染发生率33％．同时表现有较多副作用，其中闭经23％、脱发19％、白细胞减少10％．10％因不同原因死亡．两组中病情复发吗替麦考酚酯MMF组占ll％．对照组占15％。显示吗替麦考酚酯MMF联合泼尼松治疗具有积极的治疗作用以及较少的毒副作用。
促使SLE狼疮肾患者的完全缓解是相对困难的，但由于新型免疫抑制药物的出现使得SLE缓解期延长。Kingdon等⋯]治疗l3例狼疮肾炎，其中2例膜型肾病，4例膜型肾病伴增生性改变，7例增生性肾小球肾炎，所有患者均接受过常规免疫抑制药物治疗并有不同程度的病情复发，从而接受吗替麦考酚酯MMF治疗，治疗随访37个月，平均随访25个月，其中3例患者使用8个月，随访期间9例患者血清学指标明显改善。长期随访的l0例患者中8例患者激素用量明显减少。同样的治疗效果见于国内学者的研究报道。Schanz等]报道了吗替麦考酚酯治疗亚急性皮肤型狼疮(SCLE)的效果，2例在前后使用了抗疟疾药物及依木兰治疗无效的情况下再次使用糖皮质激素无效，并且出现激素导致的椎体压缩性骨折以及激素性脑病，给予吗替麦考酚酯MMF治疗，收到良好的治疗作用。Gehi等ll3]应用吗替麦考酚酯MMF成功治疗l例伴有抗胰岛素受体抗体阳性同时存在2型糖尿病临床表现的SLE患者，从而使病情得到有效控制。最新研究显示吗替麦考酚酯MMF可以显著改善SLE患者的急进性肾功能衰竭，减少蛋白尿，延缓迅速增加的血肌酐水平，吗替麦考酚酯MMF通过减少肾间质纤维肌细胞以及III型胶原的沉积从而延缓肾硬化的发生_l4。
3．2类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)：RA是一种免疫介导性疾病．以慢性滑膜炎为特征．最终导致软骨损坏和关节破坏，以及关节功能丧失，其中促炎因子肿瘤坏死因子(TNF)一Ot，IL—l在关节炎症以及介导组织损伤中发挥重要作用。吗替麦考酚酯MMF作为抗风湿性疾病的药物应用于临床是在1993年南其厂家所做的有关RA的临床研究，在这一多达700例的临床观察中发现服用吗替麦考酚酯MMF3个月以上的患者其关节受累数目减少．关节功能改善方面，均较服用慢作用抗风湿病药物的患者差异有显著性。并且外周血的类风湿因子(RF)滴度、免疫球蛋白以及淋巴细胞总数等指标都有不同程度降低，另外一些非特异性免疫抑制反应如淋巴细胞趋化反应、迟发性皮肤高敏反应在服用吗替麦考酚酯MMF的患者也观察到有所变化_l5]。虽然第1项用于治疗RA的研究未能采用随机双盲对照研究，但仍然提供给风湿病学医生有关吗替麦考酚酯MMF治疗RA的依据，为治疗复发性、顽固性RA提供了希望
3-3其他风湿性疾病：鉴于吗替麦考酚酯MMF具有较好的选择性免疫抑制作用．目前已被尝试用于多种风湿性疾病以及其他免疫介导的疾病。Schneider等_l6报道了1例56岁老年女性，HLA—B27阳性、溃疡性结肠炎．同时有中轴关节受累在确诊强直性脊柱炎6个月后，由于疲乏近端肌肉无力，肌力检查Ⅳ级，血清磷酸肌酸激酶(CK)350～400U／L(正常<80U／L)，肌电图显示肌源性损害．短期内体重出现恶液质样降低．而被确诊为多发性肌炎与强直性脊柱炎同时存在的多种自身免疫综合征，在先后使用甲泼尼龙(MP)、CTX、AZA治疗无效并出现感染，吞咽困难，肌力降至Ⅲ级，在患者无法仰卧位抬头的情况下．重新调整治疗方案．给予MP以及吗替麦考酚酯MMF30mg·kg-．·d～．12周后MP减为12mg．抗核抗体(ANA)由发病时的1：640降至1：80，肌力恢复至Ⅳ级，肌电图所显示的肌源性损害有所恢复，在连续使用6个月后临床症状显著减轻，肌电图出现明显改善，溃疡性结肠炎症状改善。强直性脊柱炎的临床症状减轻。由此推测，吗替麦考酚酯可以作为标准的治疗方案试用于多肌炎患者。
Stratton等对13例系统性硬化症患者首先进行5d抗胸腺球蛋白治疗，此后给予为期l2个月的吗替麦考酚酯MMF治疗。通过记录硬化皮肤范围、手挛缩程度、EuroQol评分、硬化皮肤功能评估、肺功能研究，超声心动图和血浆肌酐浓度观察治疗效果，同时记录用药不良反应。研究结束时显示皮肤硬化范围由治疗前28下降为17，结果有统计学差异．反映疾病的其他指标保持稳定，1例患者在治疗期间因为肾危象死亡，5例患者在抗胸腺球蛋白治疗5d后现恶心症状．治疗观察期间无其他不良反应。研究提示吗替麦考酚酯MMF联合抗胸腺球蛋白治疗系统性硬化症具有较好的临床效果及耐受性。Daina等在3例经激素以及CTX、甲氨蝶呤联合治疗病情复发的大动脉炎患者中使用吗替麦考酚酯MMF，治疗4个月病情缓解，随访15个月病情处于持续缓解阶段。上海学者报道了应用吗替麦考酚酯MMF治疗23例白塞病患者收到良好治疗效果并且8例患者停用吗替麦考酚酯MMF后1年未使用任何其他免疫抑制药，病情仍处于缓解阶段。Caponnetto等治疗1例重症肌无力合并不完全型SLE同时并发丙型肝炎病毒感染患者取得良好疗效同时在长达13年银屑病患者的使用中未见合并肿瘤的报道。更有意义的是吗替麦考酚酯MMF与环磷酰胺相比具有较少的卵巢毒性，近年来相继有吗替麦考酚酯MMF用于治疗腹膜后纤维化、寻常天疱疮、异位性皮炎、难治性血液病、肾脏疾病等的报道。使得吗替麦考酚酯MMF成为治疗免疫介导的自身免疫性疾病不可缺少的治疗药物。
3．4 吗替麦考酚酯MMF在儿童风湿性疾病中的应用：虽然T淋巴细胞在RA中的确切发病机制尚不清楚．但吗替麦考酚酯MMF已经成功用于RA患者，并且可以有效地治疗幼年RA以及伴发的色素膜炎，这一治疗效果的发现同时有助于了解幼年RA的发病机制。Buratti等报道了l1例具有不同临床表现的SLE儿童．在甲泼尼龙、AZA和CTX治疗无效的情况下，使用吗替麦考酚酯MMF22mg·kg·d一进行为期3—17个月的随访．结果显示4例膜型肾小球肾炎治疗后肾功能得以改善．但在儿童增生性肾小球肾炎肾功能改善程度不明显．抗dsDNA以及血清补体水平改善见于80％患者．55％患者减少了激素用量．并且肾功能显示持续改善．研究者认为吗替麦考酚酯MMF对于儿童V型狼疮肾炎有效．而对于Ⅳ型狼疮肾炎效果不明显。
Filler等的一项研究中显示吗替麦考酚酯MMF成功应用于儿童血管炎以及累及肾脏的结缔组织病。这项观察包括lO例SLE．1例抗磷脂综合征，2例韦格纳肉芽肿病，l例Goodpaster综合征，l例过敏性紫癜相关性肾炎，l例伴有严重色素膜炎的肾小管间质性肾炎。随访491d，吗替麦考酚酯MMF中位数使用量为(974±282)mg／m，检测MPA的AUC在39d时为(62±31)P,g／ml，达到药物最大血浓度的时间为60min，药物最大浓度为(18±8)ml，随访研究中给予吗替麦考酚酯MMF(900_+341)mg／m，血浆MPA浓度为3．1±1．1(0．6～4．6)g／ml。研究者认为吗替麦考酚酯MMF剂量在900me~m：对于儿童患者是有效和安全的。
文献报道了吗替麦考酚酯MMF治疗2例经CTX和环孢素A免疫抑制剂治疗无效伴有狼疮肾炎的儿童SLE患者。分别在冶疗l1个月和l2个月后所有反应SLE活动性指标的自身抗体转阴，显示吗替麦考酚酯MMF对于CTX和环孢素A治疗无效的患者具有明确的治疗效果。这一结果使得以往免疫抑制药物治疗无效的SLE患者有了进一步的治疗方法，尤其对于儿童难治性SLE。
3．5药物不良反应：吗替麦考酚酯MMF最初应用于动物研究的结果显示具有较好的耐受性，自吗替麦考酚酯MMF投入临床使用以来，副作用主要集中在胃肠道，表现为恶心、呕吐、腹痛与腹泻，未发现肝肾及骨髓受累的报道。一项应用于20例SLE患者长达2年的临床随访研究显示，l例患者出现胰腺炎表现并伴有脱发以及皮疹，没有患者停止用药。Buratti等将吗替麦考酚酯MMF应用于儿童的研究显示，患者的副作用与吗替麦考酚酯MMF剂量无关，多数表现为胃肠道症状以及白细胞减少、乏力、皮肤瘙痒和头痛。长期使用应警惕病毒感染．最多见的报道有单纯疱疹病毒感染以及巨细胞病毒感染。欧洲的一项长期应用显示白细胞减少占17％，感染占l1％，仅有2％的患者发生严重感染需要停药。吗替麦考酚酯MMF与CTX相比具有较小的性腺副作用．目前虽然已经有在使用吗替麦考酚酯MMF情况下分娩正常婴儿的报道．但多数学者建议停药受孕或至少停药6周受孕。
小结与展望
吗替麦考酚酯MMF为选择性作用于淋巴细胞的免疫抑制药，由于它的免疫抑制特性以及肝肾与骨髓的低毒性．使其自投放临床以来临床应用谱广为增加，并显示出在复发性顽固性风湿性疾病治疗中的应用前景。虽然吗替麦考酚酯MMF的价格目前仍然较为昂贵，但与其他免疫抑制药相比具有较少的肝肾毒性、卵巢副作用以及感染并发症，故其风险傲益比值仍然是令人鼓舞的，吗替麦考酚酯MMF有可能为免疫介导的风湿性疾病开辟新的治疗手段。虽然目前吗替麦考酚酯MMF用于临床治疗的研究多数是个案报道，但已经显示出对自身免疫性疾病具有良好的应用前景，尤其是对于使用常规免疫抑制药物无效的复发性SLE，今后应通过多中心、随机双盲对照的多种病例研究，观察其远期疗效与安全性，进一步阐明吗替麦考酚酯MMF在风湿性疾病治疗中的作用机制。
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