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肝移植术后结核感染的诊断与治疗

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年08月29日【字体：大 中 小】

    内容导读：肝移植术后结核感染在临床表现、诊断及治疗上有其特殊性，早期诊断、合理治疗预后较好。

目的总结肝移植术后结核感染的发生率、临床表现和诊治方法。方法回顾分析246例肝移植患者中术后发生结核感染的3例的临床表现、化验检查结果、影像学资料及诊断和抗结核治疗经过。结果肝移植术后结核感染的发生率为1.2%(3/246).3例中I例为血行播散型肺结核合并结核性胸膜炎;1例为结核性胸膜炎合并肝脏结核，经抗结核治疗痊愈，未再复发月例术前有结核空洞，术后合并多种细菌感染和真菌感染，死于肺部感染。3例患者的临床表现均不典型，从症状出现到确诊平均历时30d;血清免疫指标均为阴性，PPD试验仅1例阳性;抗结核治疗安全有效，取得了满意疗效。应用抗结核药后免疫抑制剂血药浓度下降，可通过增加免疫抑制剂剂量后可纠正。无一例患者因抗结核药物的肝毒性而需中断治疗。结论肝移植术后结核感染在临床表现、诊断及治疗上有其特殊性，早期诊断、合理治疗预后较好。
结核感染是器官移植术后一种较严重的机会感染。肝脏移植术后受体结核感染的发生率为0.9%~2.3%，因抗结核药物均有肝脏毒性，加之与免疫抑制剂有复杂的相互作用，其治疗有一定的特殊性。本文报道3例肝移植术后结核感染，并结合文献，总结其发生率、临床表现、诊断及治疗策略等。
临床资料
2002年4月一2007年2月解放军总医院第二附属医院共施行肝移植术246例(包括再次肝移植3例)，术后发生结核感染3例，占1.20o，均为男性，年龄分别为40,53,33岁。原发病包括慢性重症肝炎2例，肝炎后肝硬化合并原发性肝癌1例。3例中2例术前无结核病史，1例有结核病史。结核感染发生时间分别为术后17个月、14d,2月余;1例为血行播散型肺结核、结核性胸膜炎，1例为结核性胸膜炎合并肝结核，经抗结核治疗痊愈，未再复发，1例术前有结核空洞患者，术后合并多种细菌感染和真菌感染，最终死于肺部感染;患者从出现症状到确诊分别历时51,14,25d，平均30d.
例1，男，40岁，2003年6月因慢性重症肝炎、肝硬化、班期肝昏迷行“背驮式”原位肝移植术。术后免疫抑制剂方案为他克莫司(FK506)十吗替麦考酚醋+醋酸泼尼松片，早期恢复良好。术后2个月出现发热，诊断为巨细胞病毒血症，经抗病毒治疗痊愈。术后17个月，出现不明原因发热，体温38℃左右，伴乏力、盗汗、纳差，无明显呼吸道症状，在当地医院住院治疗1个月，使用多种广谱抗生素及抗病毒治疗均无效，转来我院。人院检查:白细胞8.9X109/L，结核菌素试验(PPD)一)，血清抗结核抗体(一)。胸片、CT显示右侧胸腔积液，双肺野未见异常;多次抽胸水化验均为渗出液，反复行痰、胸水涂片抗酸染色检查均(一)，胸水、血清结核DNA(一)，经抗生素、抗病毒治疗效果不佳。半月后复查胸片、CT发现双肺散在粟粒样结节影，右侧胸腔积液征，血沉92mm/h，考虑为血行播散型肺结核、结核性胸膜炎。给予对氨基水杨酸异烟麟(力克肺疾)0.3g，每天3次，利福喷汀。.45g，每周2次，乙胺丁醇0.75g，每天1次，丁胺卡那霉素0.4g，每天1次，2周后患者体温恢复正常。抗疥治疗2个月后复查胸片、CT双肺结节影消失，B超示胸腔内液性暗区消失。治疗期间，肝功出现异常(ALT163U/L,AST218U/L,总胆红素44.6tmo1/L，直接胆红素36Kmo1/L),FK506血清浓度降低，考虑为排斥反应，增加FK506剂量，使其浓度在理想的治疗窗内，加强保肝治疗，转氨酶、胆红素很快降至正常。2个月后，调整化疗方案为对氨基水杨酸异烟肼0.45g，每天1次，乙胺丁醇0.75g，每天1次，左氧氟沙星0.4g，每天2次，继续治疗4个月后停药，随访至今已29个月，肝功正常，结核未复发。
例2，男，53岁，主因乙型肝炎5年余，肝硬化3年，反复肝昏迷半年，加重20d于2006年7月9日人院。半年前查出肺结核，肺部感染，胸片示右上肺纤维空洞形成，在当地医院行抗瘩、抗感染治疗，肝功进行性恶化，被迫停止抗疥治疗，之后患者持续发热近1个月。人院检查:体温38℃左右，痰抗酸染色未见结核菌，PPD试验(一)，结明试验(士)，抗结核抗体(一)，血沉32mm/h，予抗感染加异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星抗疥治疗，4d后体温正常，于2006年7月19日行原位肝移植术。术前未用免疫抑制诱导剂，术中肌注链霉素lg、异烟脐0.3g、左氧氟沙星0.4g、甲泼尼龙500mg，术后未用肾上腺皮质激素。免疫抑制方案采用FK506十吗替麦考酚酷二联方案，术后4d开始应用。因患者术后无尿，给予持续血滤治疗，肝功能恢复良好。由于患者术后呼吸机脱机困难，于术后第6天行气管切开，连续深部痰培养先后发现溶血葡萄球菌、伯氏霍尔德菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽假单胞菌和曲霉菌生长，仅2次有抗酸杆菌生长，诊断为肺结核合并混合细菌感染。根据药敏试验使用抗生素，先后用头抱呱酮舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁钠、盐酸万古霉素，加用左氧氟沙星和丁胺卡那霉素兼顾抗结核，加用醋酸卡泊芬净、伏立康唑抗真菌，但患者仍于术后第35天死于肺部感染。
例3，男，33岁，主因肝炎后肝硬化合并原发性肝癌于2006年12月1日在我院行原位肝移植术。术后免疫抑制剂方案为FK506+吗替麦考酚酷+醋酸泼尼松片，术后第24天停用醋酸泼尼松片，恢复良好，术后29d出院。术后2个月时出现不明原因发热，体温37.4-38.30C，伴乏力、盗汗、纳差，无明显呼吸道症状，使用多种常规抗生素治疗20余天无效。辅助检查见二WBC1.83X10'/L，血沉15mm/h,PPD试验(柑);胸片、CT显示右侧胸腔积液，双肺野未见异常，右肝实质内可见2cmX2cm低密度影，疑为肿瘤复发。抽胸水化验为渗出液，血清抗结核抗体(一),AFP正常。考虑为结核性胸膜炎，肝脏占位病变。给予对氨基水杨酸异烟肼0.3g，每天3次，利福喷汀。.6g，每周2次，乙胺丁醇0.75g，每天1次，毗嗦酞胺0.5g，每天2次，抗痊治疗3d后体温降至正常。行B超引导下肝穿刺活检，病理结果示肉芽肿形成，未见肿瘤细胞。抗瘩3周后复查CT见胸腔积液消失，右肝内结节明显缩小，约lcmXlcm。治疗期间，肝功一度异常，FK506血药浓度降低，增加FK506用量，并行保肝治疗后好转。出院时调整抗痊方案为:对氨基水杨酸异烟麟0.3g，每天3次，乙胺丁醇0.75g，每天1次，利福喷汀0.45g，每周2次，利复星0.4g，每天1次，继续治疗4个月，复查胸腔无积液，右肝内结节缩小，形成钙化灶。
2讨论
2.1肝移植术后结核感染的发病据报道，肝脏移植术后结核感染的发病率约为普通人群的20倍，但其预后报道不一。本组发病率为1.20a，发病时间为术后2周至17个月，2例经抗结核治疗痊愈，未再复发，1例合并多种细菌、真菌感染的患者死亡。Meyer，等和Aguado等C7报道肝移植术后结核感染患者死亡率为33.300^5000。而香港的一组资料显示，8例肝移植术后结核感染患者经正规抗结核治疗全部治愈151。导致此类患者死亡的最主要危险因素为:①激素及抗淋巴细胞抗体的使用;②与抗结核药物相关的排斥反应;③伴发其他机会性感染。
移植术后发生的结核感染可能为新近感染，亦可能为潜伏病灶活化，但多数学者认为后者是肝移植术后发生结核感染的最常见原因。此种潜伏性结核病灶可来源于受者本身，也可来源于供肝。
2.2肝移植术后结核感染的诊断肝移植术后的结核感染症状及体征隐匿，临床表现不典型，容易误诊。Aguad。等171报道从症状出现到确诊的平均时间为41d，本组为30d。发热是最常见的症状，有时可能是惟一症状。发病部位以肺结核和结核性胸膜炎为最常见，本组3例均有肺或胸膜结核，1例合并肝结核。香港的一组资料报道8例中6例为肺部结核，2例肺外结核，其中1例附肇结核，1例肝结核，诊断多靠有创检查，其中痰培养仅1例阳性，胸水培养3例阳性，活检8例全部证实为结核151。本组2例术后出现不明原因发热，无明显呼吸道症状，开始都被误诊为一般细菌感染，应用广谱抗生素治疗效果不佳，后改用或加用抗病毒治疗甚至抗真菌治疗效果仍不佳。治疗过程中多次检查胸片、CT,痰中找抗酸杆菌、PPD试验、病理活检及诊断性治疗有助于明确诊断。由于肝移植前的低免疫状态和术后免疫抑制剂影响宿主的免疫应答反应，使部分血清学检查(血清抗结核抗体等)的诊断价值受到影响。本组3例血清及胸水抗结核抗体均为阴性。痰液和胸水中结核菌的检出率也很低，本组仅1例应用支气管镜取的深部痰中找到少量抗酸杆菌。故此，对疑似病例应采用纤维支气管镜防污染毛刷采样或进行肺泡灌洗液病原学检查，可能会提高阳性发现率。PPD试验的诊断价值也明显下降，据报道，器官移植后结核感染患者其阳性率仅为12.5%""。本组仅1例PPD试验为阳性。
肝移植术后结核病的诊断并不容易。对不明原因发热、白细胞增多、盗汗、体重下降、淋巴结肿大等要高度怀疑结核感染的可能。诊断性的抗结核治疗非常重要，往往会收到意想不到的效果。
2.3肝移植术后结核感染的治疗肝移植术后结核感染的治疗尚无标准方案。传统的三联或四联抗结核方案虽然被证明确实有效，但其药物肝毒性较大。其次，传统的一线抗结核药物异烟肼和利福平可以诱导肝脏产生微粒体酶，加快激素的分解代谢，还可以增强P450酶系的活性，加速钙调神经素的代谢，从而降低其血药浓度，诱发急性排斥反应。Meyers等报道，在接受异烟肼、利福平治疗的肝移植术后结核患者中，药物性肝炎的发生率为830o，与此相关的急性排斥反应的发生率为5000,Aguado等报道100%的接受抗结核治疗的肝移植患者出现药物肝毒性表现，其中60%的患者情况比较严重，14%的患者需要完全终止抗结核治疗，移植物丧失率为300o。本组2例长期抗结核治疗患者均出现肝功变化，FK506浓度亦有下降，但并不严重，增加FK506剂量、加强保肝治疗后均恢复正常。本组抗结核方案中，将肝毒性较大的异烟腆改为抗菌力更强、肝毒性较小的对氨基水杨酸异烟脱(力克肺疾)，将肝毒性更大的利福平改为疗效强大持久而毒性较小的利福喷汀，辅以肝毒性甚微的乙胺丁醇、丁胺卡那霉素或哇诺酮类药物，治疗过程中虽出现肝功和免疫抑制剂浓度变化，但调整免疫抑制剂浓度到理想治疗窗、加强保肝后，均可良好耐受治疗，直至痊愈。香港的一组资料显示，8例抗结核治疗患者中5例FK506浓度下降，剂量增加2-3倍以维持理想的治疗窗，无一例因抗结核药物的肝毒性而中断治疗，治疗期间移植肝功能均保持正常，无排斥反应发生。故此笔者认为:肝移植术后结核感染如能早期发现，治疗得当，预后较好，并不像欧美同行报道的那么可怕。当然，本组病例数较少，仍需大量实践来验证。
2.4肝移植术后结核感染的预防肝移植术后是否预防性应用抗结核药物仍有很大争议。多数学者认为即使是在结核病高发的国家和地区也应避免使用异烟脐作为预防性用药，也有人认为如果患者术前PPD试验阳性且胸片提示陈旧性结核灶，或PPD试验新近转为阳性，或非活动性但未治愈的结核患者则应考虑以异烟脐等药物进行预防。另外，若PPD试验阴性受体接受来自PPD试验阳性供体的器官，应给予预防性用药。
总之，肝移植术后患者的免疫力低下，易感染结核，应引起重视。因其临床表现缺乏特异性，实验室检查阳性率不高，早期诊断较为困难，故临床上对不明原因的发热或胸腔积液，在排除其他细菌、病毒、真菌感染后应考虑该病的可能，应密切观察胸片或CT变化，仔细查找肺外病灶，必要时采用诊断性抗结核治疗。在治疗结核病的同时，应积极预防其他病原菌的感染，应密切注意肝功能的变化，合理调整抗结核药和免疫抑制剂的用量，采取早期、长程、联合、适量的抗结核方案。




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