作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月17日【字体：大 中 小】
布累迪宁(咪唑立宾(mizoribine，MZR))是1971年从霉菌的培养液中分离而得的一种咪唑类核苷，其化学名为5．羟基．1．j3．D．呋喃糖基．1H咪唑-4-羧酰胺，为白色或微带黄色的结晶粉末，无臭，在水或二甲亚砜中易溶，在甲醇、乙醇或氯仿中几乎不溶，分子式为C9Hl3N3o6，熔点约为198。咪唑立宾MZR是一种嘌呤核苷合成抑制剂，能特异性地抑制快速增长的淋巴细胞、如T细胞、B细胞的分裂和增殖，从而产生免疫抑制作用。近年来在I临床上用于抑制肾移植时的排斥反应，同时也可用于治疗狼疮性肾炎、类风湿性关节炎及肾病综合征等自身免疫性疾病。
1作用机制
咪唑立宾MZR对核酸代谢中的嘌呤合成具有抑制作用。含有嘌呤结构的核苷酸之一鸟苷酸(GMP)的合成有2条途径。从头合成途径由4步构成，即由5．磷酸核糖和ATP合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP)，由PRPP合成中间体肌苷酸(IMP)，IMP在IMP脱氢酶的作用下，形成黄苷酸(XMP)，然后在GMP合成酶的作用下合成GMP。而在补救合成途径中，细胞可利用核酸分解释放的鸟嘌呤和糖，直接合成GMP。在此基础上，GMP又可被磷酸化，形成鸟苷三磷酸(GyP)，最后合成核酸，参与细胞的增殖过程。咪唑立宾MZR进入机体内，由于细胞内、外的浓度差而向细胞内移动。作为一种前药，进人细胞后，它在腺苷激酶的作用下磷酸化，形成活性物质咪唑立宾MZR．5’．单磷酸化物(咪唑立宾MZR．5’．P)，它可以竞争性地抑制IMP脱氢酶和GMP合成酶，使细胞内的GMP减少，核酸的合成减少，从而进一步抑制细胞的增殖。由于增殖旺盛的淋巴细胞的GMP合成主要依赖于从头合成途径，而几乎不经过补救合成途径，中性粒细胞的GMP合成却可同时通过2种途径进行，所以咪唑立宾MZR对淋巴细胞的增殖有特异性抑制作用J。
2药动学特征
动物实验结果表明，大鼠口服HC标记的咪唑立宾MZR后，药物吸收迅速，血药浓度在1．5h达峰值。给药后1h，药物在胃、小肠、肝、肾、脾和胸腺中分布浓度高。4h内，57％的药物随尿排泄。24h内，85％的药物以原形通过尿液排泄，9．7％的药物通过粪便排出，不足1％的药物通过胆汁排泄L2J。肾功能良好的肾移植患者予单剂量咪唑立宾MZR100mg，po，血药浓度在2h达到峰值，c一为2．38·mL～，l／2为2．2h。13服6h后82％的药物通过尿液排泄。肾功能衰竭的患者口服咪唑立宾MZR后，血中咪唑立宾MZR的高浓度状态可维持24h，这种情况下，咪唑立宾MZR可通过血液透析清除。通过对l9例肾移植患者和3例无尿的肾功能衰竭患者的研究，表明肌肝清除率()与药物消除速率常数(1，)之间呈高度相关性(Y=0．0036X+0．0052，r：0．8540)，提示该药主要从肾脏消除，肾功能障碍的患者会延迟排泄L3J。
3药物不良反应
咪唑立宾MZR的不良反应与其抑制核酸合成的作用密切相关L4J。动物毒性实验结果表明其不良反应主要有：①摄食量减少，体重降低，撤药后该现象会逐渐消失；②对消化系统、骨髓、淋巴结、生殖器官有轻微作用，如腹泻、血粪、红细胞减少、红细胞压积值降低、淋巴结细胞崩解、输精管萎缩等，但停药后有恢复倾向，肝脏和其他器官未发现明显的组织病理学改变；③治疗剂量下有致畸和致染色体突变性，所以妊娠期和哺乳期妇女禁用。
4临床应用
4．1肾移植
Amemiya等研究了27例肾移植患者的治疗情况，其中9例患者采用方案1，即硫唑嘌呤、泼尼松龙合用抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)；7例患者采用方案2，即环孢素、泼尼松龙合用ALG；11例患者采用方案3，即环孢素、咪唑立宾MZR合用ALG。结果表明，3种方案移植后6tno移植肾存活率依次为44．4％。85．7％，90．O％，12tno移植。肾存活率依次为44．4％，57．1％，90．O％。说明咪唑立宾MZR和环孢素合用在抑制肾移植的排斥方面具有协同作用，且其治疗效果优于传统的治疗方案。1988年1月至1989年4月施行。肾移植的116例患者随机分为2组，即NZR组和硫唑嘌呤组，接受了不同的三联免疫治疗方案，2组均与环孢素及甲泼尼龙合用。咪唑立宾MZR组患者1，5，9a患者存活率分别为98％，93％，88％；硫唑嘌呤组为97％，95％，83％；咪唑立宾MZR组1，5，9a的移植肾存活率分别为90％，73％，58％；硫唑嘌呤组为93％，73％，52％；2组的急性排斥发生率均为56．9％。硫唑嘌呤组有l7例患者因出现不良反应而被迫停服硫唑嘌呤改服咪唑立宾MZR，其中11例患者为骨髓抑制，5例患者为肝功能障碍，其不良反应的发生率为27．6％，而咪唑立宾MZR组无一例因不良反应而停药E6]。咪唑立宾MZR片剂目前已在El本和中国上市，用于抑制肾移植时的排斥反应时的初始量为2～3mg·kg-1·d-1；维持量为1～3mg·kg-1·d～，分1～3次服用。
4．2狼疮性肾炎一项为期24wk的随机、单盲、安慰剂对照试验结果表明，采用咪唑立宾MZR治疗狼疮性肾炎的总好转率为26．1％，显著高于安慰剂组(4．3％)。咪唑立宾MZR组的血清肌酐水平和肌酐清除率显著提高，其他临床症状如尿蛋白、BUN、血清总蛋白水平均有改善的趋势。NZR组和安慰剂组的不良反应发生率分别为16．O％和16．7％(P>0．05)。咪唑立宾MZR组的23例患者中，有4例出现不良反应，分别为皮疹、白细胞减少症、感染和胃肠道紊乱，但并不严重，不需要进行特殊治疗j。
4．3类风湿性关节炎从1987年至1990年间，sh—iokowa等J开展了2项随机双盲对照试验来证实咪唑立宾MZR用于治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性。一项为期l6wk，采用安慰剂作对照。咪唑立宾MZR组总好转率为27．7％，显著高于安慰剂组(12．4％)。咪唑立宾MZR组肿胀和压痛评分、晨僵时间、疼痛评分和改良健康评估问卷均有所改善，而且咪唑立宾MZR可抑制C．反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(EsR)的升高，安慰剂组上述指标与试验前相比均无变化。免疫学研究表明，咪唑立宾MZR组类风湿因子阳性和CD4／CD8比值略有降低。安全性研究表明，咪唑立宾MZR组和安慰剂组的不良反应发生率分别为32．7％和23．5％，主要是由于咪唑立宾MZR组出现胃肠道紊乱和过敏所致。
对于类风湿性关节炎，该药物的用量成人为50rng，po，tid，根据症状酌情增减剂量。
4．4。肾病综合征一项为期24wk的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，咪唑立宾MZR治疗肾病综合征，其总好转率为33．8％，显著高于安慰剂组(14．1％)。实验室检查值表明，咪唑立宾MZR的尿蛋白水平平均降低25．2％，优于安慰剂组(10．O％)。MZti组和安慰剂组的不良反应发生率分别为13．6％，11．9％!TJ。对以原发性。肾小球病变为原因的肾病综合征，该药物的用量为成人咪唑立宾MZR50rag，po，tid。
4．5IgA肾病lO例患有IgA肾病的儿童(平均年龄l3．5a)口服咪唑立宾MZR进行治疗，平均治疗期20．5tno，以尿蛋白／尿肌酐比值(uP／uC)作为尿蛋白水平的评价指标，以隐血值(OB值)作为血尿水平的评价指标，同时在治疗前后进行。肾穿刺活检以观察组织学的变化。结果表明，应用咪唑立宾MZR治疗后，患者的uP／UC比值和OB值均显著性降低(P<0．05)，肾小球系膜增生性病变有所改善，提示咪唑立宾MZR可作为IgA肾病的选择性治疗药物E9J。
【发表评论】【告诉好友】【打印此文】【收藏此文】【关闭窗口】 Tags:布累迪宁 咪唑立宾 免疫抑制
咨询时间：8:00-21:00
总机：(020)87605660 直线：(020)87613997 传真：(020)87619338
手机：13760661851
Q Q：460184719
