作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月10日【字体：大 中 小】
赛尼呱是一种基因合成的人免疫球蛋白G(IgG)单克隆抗体，可以有效预防器官移植后急性排斥反应的发生，明显提高移植物的1年存活率。2002-2004年我们采用术前单剂量赛尼呢预防急性排斥反应，取得了良好效果，现报告如下。
对象与方法
一..临床资料
尿毒症行同种尸体肾脏移植患者80例，男48例，女32例。年龄18一72岁，平均45岁。术前均常规血液透析治疗1一34个月，平均5.5个月，均为首次移植。术前供受者间淋巴细胞毒试验、HLA配型，淋巴细胞毒试验均为阴性(<10%)。其中50例应用1剂赛尼呱者为治疗组，30例未应用赛尼呱者作为对照组，2组患者平均年龄为44和46岁，HLA错配数目、淋巴细胞毒试验、冷/热缺血时间差异均无统计学意义(P>0.05)0
免疫抑制剂方案:80例患者均采用三联免疫抑制方案:霉酚酸醋(MMF)+环抱素(CsA)+泼尼松(Pred)oMMF750mg口服，2次/d。术后前3d应用甲基泼尼松龙(MP),500mg静滴1次/d，术后第4天改为泼尼松20mg口服，1次/doCsA起始剂量2.5mg/kg口服，2次/d，以后根据血药浓度调整用量。赛尼呱组术前静脉应用赛尼呱50mg.
二、观察指标
1.急性排斥反应诊断标准:①肾功能紊乱:尿量减少，血尿、蛋白尿，血肌醉升高。②全身性炎症表现:发热、寒战、肌肉疼痛、关节疼痛、高血压、腹胀、烦躁等精神症状。③局部症状:移植肾胀痛，触诊体积增大，质地变硬、压痛。④彩超示移植肾肿大，伴或不伴肾锥体肿胀，血流分布稀疏，阻力指数>0.80。发生急性排斥反应时，静脉应用MP500mg,l次/d,3-4d，激素抵抗性急性排斥反应应用OKT,治疗。
2.药物副作用:术后1个月内出现胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘、腹痛等)。术后2个月内每周监测血、尿常规、肝肾功能、血糖和CSA浓度，以后每月监测2次，同时记录过敏反应和细胞因子释放综合征等不良反应及术后6个月内肿瘤发生情况。
3，感染发生:80例患者手术即日静脉应用第三代头抱菌素，记录局部、肺部感染和泌尿系感染的发生情况，发生时行细菌培养，真菌、结核涂片检查，或血液查CMV等可疑感染微生物。4.6个月人、肾存活情况。
三、统计学分析
SPSS10.0forWindows软件，急性排斥反应发生率组间比较采用t检验，赛尼呢不良反应发生情况及感染比较采用x2X检验。
现腹胀、血压升高、寒战、发热、肌肉疼痛、关节疼痛等症状;B超提示移植肾肿胀，平均阻力指数8.40试行激素冲击治疗，11例逆转，2例激素抵抗性排斥反应患者行OKT。冲击治疗(平均8次)，其中1例无法逆转，移植肾发生破裂，术后第4天切除移植肾。对照组急性排斥反应发生于术后(5土3)d，表现为肉眼血尿、尿量急剧减少，少尿和无尿，移植肾压痛明显，3例出现发热、肌肉疼痛、血压升高;B超提示移植肾肿胀;平均阻力指数8.7。试行激素冲击治疗，11例逆转，6例激素抵抗性排斥反应患者行OKT。冲击治疗(平均10次)，其中2例无法逆转，1例移植肾发生破裂，术后第3天切除移植肾，另1例术后第30天切除移植肾。
二、药物毒副作用
胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘、腹痛等)为2组常见的副作用，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。赛尼呱组未发生过敏反应及细胞因子释放综合征。白细胞减少(WBC<4x109/L)，肝功能损害(ALT>47U/L,AST>38U/L,TBIL>20.5}Lmol/L)等方面2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表to
三、感染情况
2组移植后切口感染、泌尿系感染和肺部感染方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表to
四、人、肾存活率
2组患者6个月人、肾存活率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
讨论
结果
一、急性排斥反应发生情况术后赛尼呱组发生急性排斥反应13例(26%)，对照组为17例(57%),2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。塞尼呱组急性排斥反应发生于术后(10士3)d，症状表现为血肌醉缓慢升高，尿量逐渐减少，无肉眼血尿，移植肾区轻度压痛;未出赛尼呱可以与激活的淋巴细胞表面的白介素2受体(IL-2R)a亚单位(Tac/CDZ,)特异性结合[‘]，该抗体大部分为人源性IgG，但同时也保留了鼠源J性高变区(鼠抗Ta。抗体的选择性区域约占赛尼呱蛋白质结构的10%)，正是这部分高变区(或补充性决定区)决定了识别抗原，并与之结合的特异性。赛尼呱发挥免疫抑制作用机理主要是依赖IL-2R的饱和程度和竞争性抑制IL-2依赖的T细胞增生，在体外抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)可引起抗Tac单抗作用的靶细胞T细胞溶解，这可能是该药免疫抑制的另一种机制。此外赛尼呱具有间接的免疫调节机制如IL-2R表达水平下调，选择性地灭活和破坏抗原刺激Ta。结合的淋巴细胞，抑制IL-2诱导的T细胞增生，使活化T细胞表面的IL-2R表达下调等作用。
肾移植术后急性排斥反应发生率高达20%-50%，对受者的长期预后有不良影响。虽然ALG/ATG/OKT3等强力生物免疫抑制剂的临床广泛应用，使排斥反应逆转率大为提高，但仍有部分患者移植肾因排斥反应不能逆转而丢失。同时由于这些制剂选择性不高，几乎作用于所有的T淋巴细胞，导致严重的免疫抑制，增加了严重感染的机会，并可能导致T淋巴细胞的异常增殖(淋巴瘤)。急性排斥反应主要由细胞免疫介导，其中IL-2与激活T淋巴细胞表达的IL一受体特异性结合是移植器官排斥反应中细胞免疫反应的关键途径。赛尼呱可选择性阻断同种异体抗原激活的淋巴细胞增殖，且具高度亲和力，从而起到预防急性排斥反应的作用。由于赛尼呱对抗原激活的T细胞具有特异性，对淋巴细胞总数无影响。国外多中心的研究表明，赛尼呱作为第一个人源化IL-2R拮抗剂可有效预防器官移植后急性排斥反应的发生，明显提高移植物的1年存活率〔’〕。在三期临床研究中，赛尼呱加标准CsA为主的“二联”和“三联”免疫抑制治疗方案，能显著降低移植肾急性排斥反应的发生率，第6个月时，赛尼呱治疗组与安慰剂组的急性排斥发生率分别为28%和47%(P=0.001)，22%和35%(P二0.03)[3,4[。徐健等[5]报道应用赛尼呱治疗肾移植术后难治性排斥反应。赛尼呱的全身清除率个体差异大约20%，且主要与体重相关。体重增加10kg,全身清除率增加0.6ml/h，体重每降低10kg，全身清除率减少0.9ml/h(80kg为标准点)。清除率还受年龄、性别和种族的影响，但影响较小。在一个小型的I/I期临床研究中(n=12)，体重40一120kg的患者，赛尼呱全身清除率为9一15mUh，单次和多次给药后清除率相仿。在同种异体肾移植受者中，赛尼呱清除半衰期较长，平均大约480(270一919)h，与人类IgG相似。
国外多采用5剂量疗法，在器官移植中取得了满意效果，有效期可以持续6个月，可以显著减少患者排斥反应发生次数，明显延迟第一次排斥反应的发生时间〔41，同时显著降低高危患者及肾移植术后功能延迟恢复患者急性排斥反应发生率，但由于免疫抑制剂量相对过大，免疫抑制过度造成的多种副作用也相应增加。结合具体情况国内外采用2剂量赛尼呱在移植肾术后急性排斥反应的治疗中也取得了良好效果〔7-91，同样明显降低了尸肾移植患者急性排斥反应发生率，并认为2剂量与5剂量的治疗效果相似，减少了因急性排斥反应的再住院率〔川。更有2剂赛尼呱组患者发生急性排斥或移植肾功能衰竭比例较低的报道。
国内多数终末期肾病患者承受着巨大的经济负担，难以承受标准的5剂量赛尼呱治疗，能够完成2剂量赛尼呱治疗的患者也只占少数。我们应用术前单剂量赛尼呱的依据是急性排斥反应可以终身发生，但绝大多数发生于移植术后5周，特别是围手术期内，赛尼呱的半衰期为20d，对于患者安全渡过围手术期非常有意义。邓德成等〔”〕在应用单剂赛尼呱的情况下，使用低剂量的FK506能够达到常规剂量预防移植肾急性排斥反应的效果，证实了单剂赛尼呱预防移植肾急性排斥反应的作用，可以大大减轻患者的经济负担，适合中国国情。
综上所述，人源化抗IL-2R单克隆抗体的预防性应用有以下作用:①显著降低急性排斥反应的发生率;②不增加感染性并发症的发生率，不会导致淋巴细胞异常增殖;③抗体耐受性良好，无类似OKT3的首剂反应;④可以减少激素用量，减少其它抗排斥反应药物(如ATG/OKT3等)的应用;⑤更快速地改善移植肾功能，降低术后第1个月内血肌配>5m扩ml患者的比例;⑥对肾功能的长期改善作用(更高的肌配清除率，降低术后1年内血肌醉>3mg/ml患者的比例)。结合本组患者的临床疗效，我们认为以尽可能发挥药物预防作用，同时减轻患者经济负担为目的，术前应用50mg单剂量赛尼呱预防肾移植术后急性排斥反应是有效且可行的。
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