作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年06月09日【字体：大 中 小】
肝移植后，急性排斥反应是造成移植肝功能丧失的主要原因之一。香港大学玛丽医院自1991年10月至1998年9月，为81例患者进行了83次肝移植，44例受者共发生急性排斥反应70例次，发生率为53％。我们对这70例次急性排斥反应进行了回顾性分析，现报告和讨论如下。
临床资料
一、一般资料：83例肝移植中，男性50例，女性33例；32例为活体肝移植，51例为尸肝移植；儿童(0～16岁)16例，成人(17～63岁)67例。受者主要的原发疾病为：肝炎后肝硬化(37例)，暴发性肝衰竭(14倒)和先天性胆道闭锁(13倒)。83例供者中，儿童(0～16岁)8例，成人(17～59岁)75例。受者术前常规检查肝、肾功能。
二、免疫抑制方案：5O例肝移植采用了以环孢素A为主的三联疗法，用量为：环孢素A05nag／kg，每12小时静脉滴注或6～10mg／kg口服，每天两次；硫唑嘌呤2mg／kg，静脉滴注或口服，每天一次，术后第7天减至1mg／kg口服．每天一次；加上甲基泼尼松每天200nag静脉滴注(术后第1天)，以后每天总量递减40nag(术后2、3、4、5、6天)，术后第7天开始减至每天20mg口服。33例肝移植采用了以普乐可复(FK506)为主的二联疗法，用法为：普乐可复FK5060．075～O．15mg／kg口服，每天两次；激素用法同上。
三、急性排斥反应：依据临床表现，肝脏生化检查以及肝穿刺活检明确诊断。急性排斥反应主要的临床表现有：发热，嗜睡，移植肝肿痛等。没有明显临床表现的患者，主要依据肝脏生化检查和肝活检明确诊断。
四、急性排斥反应的治疗：对于第一次急性排斥反应，63．7％的受者在原免疫抑制治疗方案中增加激素用量，13．6％增加普乐可复FK506的用量，对激素耐环孢素A一样，它也抑制T细胞刺激后信号传递中的早期钙依赖现象，即作用在T细胞活化早期过程抑制依赖性白细胞介素_2(IL-2)之T细胞。普乐可复FK506还能抑制II一1～4、9、10等细胞因子产生及白细胞介素一2受体(IL-2R)表达，能抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的产生、抑制特异性T辅助细胞及T辅助细胞依赖的B细胞增生，抑制混合淋巴细胞能力较CsA大50～100倍。在分子水平研究的结果中表明，FK506主要通过与内源性细胞内受体(胞浆结合蛋白12，FKBP12)结合成复合物，抑制了胞浆内磷酸酶神经钙蛋白的活性，阻断了IL一2转录，抑制了T细胞活化，从而发挥强大的免疫抑制作用。另有研究报道FKS06可干扰转化生长因子一p(Trans一~rminggroh~ctor—p，TGF—p，)的表达。TGF—p，可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞增生。而这些都与移植物慢性排斥反应密切相关。FK506与TGF—p，受体具有相同的结合部位，即FKBP12。FK506可选择性阻断TGF—p，受体，从而干扰TGF—B的表达。而CsA无此作用。对难治性排斥和慢性排斥反应的治疗取得了令人满意的结果。
2 普乐可复FK5O6的药代动力学
普乐可复FK506口服吸收很快，空肠、十二指肠是主要吸收部位，平均口服生物利用度20％，且个体差异大。武国军，文爱东等以3P97药代动力学程序包对FKS06全血浓度一时间测定数据进行拟合，以AIC值最小、拟合相关性最高为指标，判断FK506药代动力学最佳房室模型，以梯型法求得FK506全血药时曲线下面积AUC，以FK506消除项的全血浓度对时间数据回归法求得FK506的消除半衰期T，结果表明：FK506在该患者体内的药代动力学过程符合一室开放模型，拟合值与实测值符合方程：pcal=1．004pobs一0．1355，r=0．993(peg为拟合值，pobs为实测值)。计算所得的药代动力学参数结果如下：Tm默，pm默，Tl／2AUC分别为1．2h，75．3mg·L一，3．9h和526。6mg·L一，全血浓度波动值为63．4mg·LJ。
3 普乐可复FI(5O6理想治疗窗浓度范围
王立明、闵志廉等采用IMX测定仪测定全血FK506浓度，根据临床验证组中58例完整资料结果，在采用FK506+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制剂治疗方案时，王立明等认为FK506理想治疗窗浓度范围应为：术后第1个月FK506血药浓度为11～15g·L一；第2～3个月为8～11g·L一；第3个月以后为5—8g·L的范围内。此浓度范围既能达到免疫抑制效果，又能减少FK506的毒副作用及排斥反应发生率。因此，定期监测FK506血药浓度对指导临床用量、降低排斥发生率和减少毒副作用具有重要价值。
4 普乐可复FKS06的毒副作用及其处理
据文献报道普乐可复FK506对人体的毒副作用与CsA类似。普乐可复常见副作用包括：高血压、血糖代谢紊乱、肾功能损害、牙龈增生、高血钾、低镁血症等，但较CsA更少发生高血压及血脂异常，肝毒性明显较CsA小。大量的普乐可复有肾毒性，而许多第一代的钙通道阻滞剂有改善普乐可复的毒性所致的损伤。普乐可复的神经毒性作用，在治疗剂量下可以引起部分患者震颤及感觉异常，多数情况下为较温和并有一定自限性，极少数情况下可以出现失语、共济失调、思维混乱，严重时可出现癫痫发作。陈恺杰，唐群业等研究发现常见的毒副作用是高血糖、血中ALT升高、肾毒性、神经系统、胃肠道症状以及心动过速等。其发生率均较文献报道为低，其原因可能是多方面的，如种族因素、药物用量和FK506谷值浓度维持较低水平等。血糖升高8例，早期先采用拜糖平或达美康口服治疗，其中4例及时得到控制，3例则需胰岛素治疗，经3个月治疗后，已有2例停用，目前仅有1例仍需依赖胰岛素治疗。9例发生一过性ALT升高，经保肝和降酶治疗，迅速恢复正常。胃肠道反应主要为腹胀和腹泻，经对症处理缓解。神经系统反应主要表现为震颤，多为轻度和中度，且大多数病例是可逆的，无重要的临床意义。心动过速4例，其规律为服药后3h心率逐渐加快，持续1h左右自然缓解。随着药物减量，心动过速缓解。肾毒性4例，早期表现为血肌酐下降缓慢，肌酐维持在180—200~mol·L的高水平，待药物逐渐减量，血肌酐逐渐降至正常范围。后期表现为血清肌酐缓慢上升，将药物逐渐减量，但血清肌酐下降较慢。除此之外，本组未发现特殊的并发症，研究表明FK506在不良并发症方面的发生较少，如它没有CsA所致的多毛症、牙龈增生、颜面皮肤粗糙和高脂血症等并发症J。
5 普乐可复FKS06的其它抗免疫作用
5．1治疗Ⅳ型狼疮性肾炎传统方案中用细胞毒药物如环磷酰胺(CTX)联合激素治疗Ⅳ型狼疮性肾炎，其副作用大，骨髓抑制、感染发生率高，部分仍无效。T细胞抑制剂如CsA联合激素治疗Ⅳ型狼疮性肾炎有一定疗效，但其具有肾毒性，而且由于CsA是通过抑制T细胞IL一2的转录抑制T细胞的增生与活化，故对已致敏的T细胞无效。陈靖等采用FK506联合小剂量激素治疗的6例Ⅳ型狼疮性肾炎患者中，5例获得显著疗效，主要表现为：①尿蛋白迅速降低：传统观点认为，CsA降低尿蛋白主要是通过收缩肾入球小动脉、降低肾小球滤过率(GFR)。动物实验发现，FK506能直接刺激内皮素的合成及释放，引起肾血管收缩，增加肾血管阻力，降低肾血流量，降低GFR，因此FK506降低尿蛋白可能也与GFR下降有关。但5例显效患者中仅1例早期出现可逆性Scr升高，而且在Scr恢复正常后尿蛋白仍继续下降。由此推断FK506迅速降低尿蛋白并非单纯由于GFR下降，而是通过抑制免疫反应减轻肾小球损伤。②血清白蛋白迅速升高：5例显效患者血清白蛋白升高非常迅速，而且在尿蛋白无明显下降时，其血清白蛋白已明显上升。有报道FK506具有肝脏营养作用，能促进部分肝切除大鼠模型肝脏的再生，由此推断血清白蛋白迅速升高可能与肝脏的营养作用有关。③自身抗体水平迅速下降，系统性红斑狼疮一DAI显著降低：5例显效患者ANA滴度显著下降，抗dsDNA抗体全部转阴，系统性红斑狼疮一DAI显著降低，表明FK506对异常体液免疫具有强大抑制作用。临床观察发现FK506联合小剂量激素治疗Ⅳ型狼疮性肾炎有明显疗效，表现为迅速降低蛋白尿，血清白蛋白升高，自身抗体水平降低及系统性红斑狼疮活动控制。副反应较少，部分患者可出现可逆性Scr升高、消化道症状。但观察例数较少，未设对照研究，因此，对FK506联合小剂量激素治疗Ⅳ型狼疮性。肾炎的疗效、副反应尚需进一步临床观察。
5．2治疗系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎是原发性肾病综合征最常见的病理类型，在临床治疗中多数表现为激素敏感，但也有激素依赖型和激素抵抗型。用小剂量普乐可复加用小剂量泼尼松治疗膜增生性肾小球肾炎，得到了令人满意的效果：在治疗的2周内尿蛋白迅速减少，1个月内基本消失；而血浆白蛋白迅速升高，1个月内接近正常，2个月内基本正常；血脂也逐渐恢复正常。疗效特点是见效早、恢复快，缓解率高⋯J。
5．3治疗感染泡球蚴大鼠心脏移植泡球蚴感染大鼠的移植心排斥反应中，嗜酸粒细胞浸润是最终造成移植物排斥的重要原因。单用常规剂量的普乐可复FKS06不能延长泡球蚴感染大鼠体内同种移植心的存活时间，同时排斥心肌组织内仍见大量嗜酸性粒细胞的浸润，提示FKS06并不能有效抑制嗜酸性粒细胞介导的排斥损伤。阿苯哒唑脂质体(L—ABZ)治疗组的大鼠移植心的存活时问未见明显变化，表明单纯的L—ABZ不会影响移植物的存活。当采用FKS06+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)这一强效免疫抑制方案时，大鼠移植心的存活时间有所延长。但是，一旦与L—ABZ联用后，这种延长效果消失，表明L—ABZ与FKS06+MMF有一定的拮抗作用。
5．4治疗银屑病大多认为银屑病是一种T细胞介导的自身免疫性疾病．近年从血清中发现了抗原环素A(CyPA)自身抗体，进一步证实了银屑病的发病可能和自身免疫有关。新型免疫抑制剂“普乐可复”目前主要用于器官移植，其作用机制和环孢素A(CsA)相同，主要是抑制白细胞介素一2的合成，作用于辅助T细胞，抑制T细胞活化基因的产生(对7一干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用)，同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化，该患者用FKS06后短期内症状缓解，后期用小量药能控制银屑病和系统性红斑狼疮病情，疗效满意，值得进一步观察。
5．5治疗系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮目前认为T、B细胞内源性过度活化及由此产生的致病性自身抗体是系统性红斑狼疮发病机制的关键环节。普乐可复抑制白细胞介素-2的合成，作用于辅助T细胞，抑制T细胞活化基因的产生，同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化；CsA有升高转化生长因子一B(TGF—p)，能使胆固醇增高，同时使甘油三酯增高，进而导致动脉硬化，而FKS06无此副作用．我们根据FKS06免疫抑制机制，结合肾移植维持量和CsA治疗难治性肾病用药浓度使狼疮活动指标迅速控制，肾功能有所恢复，无明显毒副作用，提示FKS06在缓解系统性红斑狼疮上有着良好的效果，同时由于FKS06用药量小于CsA，用药时间短于CsA，因此费用低于CsA，又避免了CsA副作用，故FKS06用于系统性红斑狼疮的治疗值得临床进一步观察应用。
综上所述，普乐可复FKS06具有较强的免疫抑制作用，移植肾排斥反应发生率明显减低，毒副作用少，它是一种安全有效的免疫抑制剂。目前临床主要应用于器官移植术后环孢霉素A治疗不理想情况下替换使用，在防治移植肾的急慢性排斥反应，延缓和逆转其慢性功能减退方面优于CsA，还可应用于某些免疫性疾病，可作为主要的免疫抑制剂。但临床应用时应注意其副作用，做好个体化给药及药物血药浓度监测。另外从药物经济学角度来看，普乐可复可降低需要治疗排斥反应、移植失败后再透析、再移植等的相关费用，同时还降低了其他辅助药物、治疗相关并发症及住院的费用。FKS06值得进一步研究扩大临床应用。
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