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角膜移植术后免疫排斥反应的药物治疗

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月30日【字体：大 中 小】

    内容导读：摘要：目的探讨治疗角膜移植术后排斥反应的有效药物。方法我院近2年全身及局部应用抗排斥反应药物的方法治疗角膜移植术后的排斥反应成功者34例(48眼)，进行回顾性研究分析，总结药物治疗的经验。结果48眼成功病例均为局部应用皮质类固醇者。其中21眼配合全身应用皮质类固醇及免疫抑制剂；27眼局部滴用环胞霉素A滴眼液；4眼应用FK506滴眼液。全部病例角膜植片恢复透明或半透明。46眼视力恢复至排斥反应发生前水平。结论在诸多的抗排斥反应药物中，皮质类固醇仍然是首选及非常有效的药物。尤以局部应用为抗排斥反应必不可少的治疗措施。

角膜移植术后的免疫排斥反应是导致植片失败的主要原因，我院近两年收治41例角膜移植术后排斥反应者，应用抗排斥反应药物治疗，取得较好效果，现报告如下：

1资料和方法
1．1一般资料
2005年1月至2007年6月在我院或外院行增视性板层或全层角膜移植的患者，发生明显的免疫排斥反应，经药物治疗者共4l例(55眼次)。将其中有明显效果的34例(包括其中9例发作数次者，共计为48眼次，占87．27％)作为研究对象。其中男23例33．眼，女11例15眼。年龄2．5～72岁，平均38岁。其中5眼发生2次，3眼发生排斥反应3次，l眼发生排斥反应4次。排斥反应发生时间最短术后10d，最长术后7a，其中20d至3个月者27眼，占56．25％；3个月至1a14眼，占29．17％；la以上5眼，占10．42％。另2眼是术后10～14d，植片出现明显的内皮排斥线。
1．2诊断及治愈标准
成功的角膜移植术后出现视力下降和／或眼部刺激症状，睫状充血或混合充血，角膜植片水肿，出现上皮排斥线和／或泡性改变等、内皮排斥线、灰白色或羊脂状角膜后沉着物、房水闪光现象等，视为排斥反应。治愈标准：自觉症状消失，睫状充血减轻或消退，植片水肿消退，上皮修复或上皮排斥线消失，内皮排斥线或角膜后沉着物消失。

1．3治疗方法
1．3．1局部注射皮质类固醇治疗：全部病例应用结膜下或球旁注射地塞米松磷酸钠注射液。根据病情每日1次，应用5—10d(或排斥反应明显减轻)，渐减为每2日1次，l周后再减为每周2次至排斥反应被基本控制(植片水肿减轻)。其中除15岁以下儿童3眼每次应用2mg外，其余均为3mg。
1．3．2皮质类固醇滴眼：全部病例应用含皮质类固醇激素的滴眼液，包括Allergan公司的帕力百(复方硫酸新霉素。每mL含醋酸泼尼松龙5mg，硫酸新霉素5mg，硫酸多粘菌素Bl万U)11眼，百力特(1％醋酸泼尼松龙)28眼，Alcon公司的典必殊(妥布霉素地塞米松滴眼液)19眼，沈阳兴齐制药的佳明(复方妥布霉素滴眼液)2眼；其中百力特与帕力百联合6眼、百力特与典必殊联合6眼。
1．3．3全身应用皮质类固醇及免疫抑制剂：治愈的48眼中21眼较严重和／或多次排异的患者，给予全身用药。包括：静脉滴注氢化考的松每天200mg，5d后改为口服强的松40mg，逐渐减量；静脉滴注地塞米松每天10mg，3d后改为强的松30mg口服，逐渐减量；直接口服强的松(10眼)，根据发病时间长短、植片水肿程度，即排斥反应的严重程度，患者全身情况，给予首剂量60mg或30mg，1周内突然停用或逐渐减量。口服环磷酰胺50mg，每天l～2次(9眼)，1—2周，或环胞霉素A50mg每天l一2次(7例)，8～10d，服药期间观察血常规及肝肾功能。
1．3．4环胞霉素A滴眼液及普乐可复FK5S06的应用：其中27眼局部滴用l％环胞霉素A(1％CyelosporinA)滴眼液；4眼应用FKS06(0．1％Tacrolimus)滴眼液。
1．3．5其他治疗：缝线出现松动或新生血管长入或手术时间超过la者，拆除缝线4例(4眼)；对于5例(5眼)植片水肿较为严重者给予50％葡萄糖40～60mg，加入维生素C2—4g静脉推注，配合局部滴用50％葡萄糖注射液；1例(1眼)化学烧伤后及1例(1眼)热烧伤发生排斥反应的同时，上皮出现缺损且不易修复者，佩戴角膜接触镜。大多数病例局部滴用人工泪液，口服复合维生素B及维生素C等。

2结果
经过上述治疗，34例(包括数次发作的共计48眼／次)角膜植片恢复透明或半透明。46眼视力恢复至排斥反应发生前水平，其中包括眼部有并发白内障、视神经萎缩等影响视力的并发症，而导致视力无变化者。2眼视力不如治疗前，其中l眼为铁水烧伤，行睑球粘连分离手术后发生排斥反应。治疗后植片恢复到透明，但睑球粘连复发，结膜增生覆盖角膜植片；另1眼为福尔马林烧伤，二次行增视性板层角膜移植后发生排斥，治疗后植片虽水肿消失，恢复透明，但新生血管长入角膜层间，视力减退。
本组5眼反复发生排斥反应2次，3眼反复发生排斥反应3次，1眼反复发生排斥反应4次。这些角膜植片均恢复透明或半透明，达到发生排斥反应前的视力。
3讨论
自角膜移植手术开展以来，随着眼库技术的日益成熟及显微手术的不断提高，免疫排斥反应在移植失败中占据的比例越来越大，能够及时有效地应用药物控制排斥反应，使患者不必再次进行角膜移植手术，在角膜材料紧缺、大多数患者经济条件不佳的情况下，具有极其重要的意义。

3．1治疗排斥反应的主要药物
3．1．1皮质类固醇类药物：皮质类固醇一直被用作预防和治疗免疫排斥反应的第一线药物。虽然无论是全身或局部应用，都有一定的副作用，但其无可比拟的抗排斥反应作用，使它仍然不能被其他药物代替。本组全部局部应用皮质类固醇，而且对于部分轻型病例(17眼)，即使单独局部应用皮质类固醇，也能达到控制排斥反应的目的。
3．1．2环胞霉素A(CyclosporinA，CsA)：国内外很多学者已充分证实了CsA在角膜移植术后降低排斥反’应的作用，并且已广泛应用于临床，无升高眼压等副作用⋯。但由于其分子量大且为疏水性，眼内通透性差，配制比较困难，影响了它的广泛使用及局部用药的疗效晗J。．Hill认为在高危角膜移植中全身应用CsA对治疗排斥反应有效且非常重要。但许多学者都认为全身应用时不良反应多，疗效并不理想。本组以局部应用为主，有7例(7眼)给与全身较短期应用未发现任何副作用，但由于没有做对照组观察，不能证明其疗效。目前有关环胞霉素缓释系统(CsA—DDA)正处于研制及动物实验阶段。
3．1．3FK一506(Tacrolimus)：FK一506是从Strepto—mycesTsukubaensis真菌中提取出来的一种聚酯药物类免疫抑制剂，其作用强度约是CsA的10—100倍，且细胞毒性小。Sloper等报道I．引FK一506在高危角膜移植术后抑制排斥反应有重要作用。目前其临床应用及剂型还在积极的探索巾。
3．1．4其他药物：现在许多新型的抗免疫排斥反应药物正在试验阶段，如白细胞介素一l受体拮抗剂o7，8|、抗干扰素19J、白细胞介素质一2一重组毒素(IL一2一PE40)、雷公藤110I，其他基因工程免疫抑制剂，以期能够更好地控制角膜移植术后的免疫排斥反应，提高手术的成功率，为角膜移植带来福音。
3．2治疗中的其他影响因素
3．2．1就诊时间对预后的影响：在经同样药物治疗无效不得不再次行角膜移植手术的患者7例(7眼)中，除5例(5眼)是高危角膜移植者。其中热烧伤2例(2眼)，碱烧伤2例(2眼)，爆炸伤1例(1眼)，眼部有睑球粘连、倒睫、结膜增生、新生血管等不同程度的并发症。另2例(2眼)感染性角膜溃疡及角膜白斑，在出现症状体征1个月左右才就诊。在48眼／次(包括9眼数次发作者)治愈病例中就诊接受治疗时间多数在发生反应10d内，有4眼于出现症状或体征20d后就诊，其排斥反应勉强得到控制，但都有植片不同程度的浑浊和新生血管长入。Alldredge等¨¨认为一般在发生排斥反应8d以上未行治疗者将显著降低治愈率，由于大量内皮细胞破坏，即使排斥反应得到控制，也很难维持植片透明度。因此作者认为有必要提醒角膜移植手术后的患者。出现眼部刺激症状及视物模糊等异常现象时及时就诊。
3．2．2拆除缝线的辅助作用：松动的缝线能刺激炎性细胞的积聚，增加免疫排斥反应的发生，而且缝线常诱导新生血管的长入，这说明机体对缝线的刺激有特殊的敏感性，因此及时拆除松动和长入新生血管的缝线是很有必要的。
3．2．3加强营养：全部病例给予口服维生素B族及维生素c，对于5例(5眼)植片水肿较为严重者给予50％葡萄糖注射液加入维生素C注射液静脉推注，配合局部滴用50％葡萄糖注射液，植片水肿很快得到了控制。
虽然角膜移植术后的免疫排斥反应发生率较高，但如能早期发现，大部分患者均可逆转，根据不同作者报告成功率为51～90％，我们的治疗成功率也很高，为87．27％，但在用药上停留在经验水平，缺乏对药物的品种、剂量、用法，以及副作用等的定量理论研究，有待进一步的探讨。




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