作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年06月16日【字体：大 中 小】
具有修饰机体免疫功能的药物统称为免疫调节剂，具有抑制免疫功能的药物称为免疫抑制剂，具有增强免疫功能的药物称为生物反应调节剂。根据其来源可以分为：①来自灭活的病毒或细菌、细菌脂多糖提取物如卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌菌苗、伤寒杆菌脂多糖等。②来自动物内脏提取物如从人脾提取的转移因子、动物胸腺中提取的胸腺素等。③病毒感染后诱导宿主细胞产生的反应物如干扰素。④淋巴因子和细胞因子如白介素一2等。⑤植物提取多糖如香菇多糖、猪苓多糖等。⑥中药如黄芪、刺五加等。在我国，这些免疫调节剂已广泛应用于肿瘤、感染性疾病和病毒性肝炎等疾病的治疗，它们大多数都是生物制品，因此具有生物制品所共有的不良反应如发热、皮疹、注射部位硬结等，严重者可以出现肝、肾功能损害。
匹多莫德(pidotimod)，化学名为(R)一3一[(s)一(5一氧一2一吡咯烷基)羰基]一噻唑烷基一4一甲酸，是一种全新的化学合成免疫调节剂，其结构类似二肽，由意大利Poll化学公司研发，l993年上市，是一种新型免疫调节剂，既能促进非特异性免疫反应，又可促进特异性免疫反应，现将其作用机制、药动学以及临床应用概括如下。
1免疫调节作用主要表现为对非特异性免疫反应和特异性免疫反应的促进作用，对特异性免疫反应的促进作用主要表现为增强细胞免疫反应。
1．1对细胞免疫的影响谭焕然等l3一的研究显示，正常小鼠口服一定剂量的匹多莫德后，脾脏淋巴细胞增殖能力明显提高；匹多莫德能阻断环磷酰胺对淋巴细胞增殖和巨噬细胞吞噬能力的抑制作用。Bisetti等一及Benetti等l6一研究证实匹多莫德可以增强循环淋巴细胞的活性，促进玫瑰花结的形成，还可以加强迟发过敏反应。Pozzi等一和Ciaccia等l8一研究报道匹多莫德能增强刀豆素A(ConA)诱导的淋巴细胞增殖，增强植物血凝素或混合培养淋巴细胞诱导的淋巴细胞增殖；它还能通过促进细胞因子如IL一2和了干扰素的表达来促进细胞免疫反应。临床研究发现，长期使用匹多莫德还可以增加循环T辅助细胞的数量，使T辅助／T抑制细胞比例恢复正常’。
1．2对体液免疫的影响小鼠灌胃匹多莫德后，B淋巴细胞分泌抗体的能力明显提高，小鼠对脂多糖诱导的抗体分泌反应明显增强；匹多莫德可阻断环磷酰胺对小鼠抗体产生能力的抑制作用，增强小鼠产生抗体的能力。在反复发作的上呼吸道细菌感染的患者中还观察到，口服匹多莫德可以增加抗体的形成，尤其是具有保护作用的呼吸道分泌型IgA的合成明显增加一。1．3对非特异性免疫反应的影响正常小鼠灌胃匹多莫德后，能够激活NK细胞及巨噬细胞，使巨噬细胞的吞噬能力和趋化性明显提高。口服匹多莫德还能促进中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性，从而增强机体的非特异性免疫反应。体外试验显示，匹多莫德可以活化补体，增强C3的调理作用ll。。
2药动学
与大多数免疫调节剂不同，匹多莫德口服吸收迅速，其药动学过程符合一室模型。人体口服的生物利用度可达45％，2h血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率很低，半衰期为4h，血浆清除率为5L·h～，表观分布容积为30L。在体内不被代谢，几乎全部以原形从尿中排出。
3临床应用
匹多莫德主要用于抗细菌及病毒感染。虽然本品没有直接杀菌及抗病毒作用，但动物实验及临床研究均表明，它具有明显的抗细菌及抗病毒感染作用，这是由于匹多莫德可以通过促进机体的非特异性免疫反应和特异性免疫反应，使机体发挥显著的抗细菌及病毒感染作用。
3．1儿童反复发作的呼吸道感染由于儿童的免疫系统尚未发育成熟，IgG和具有黏膜保护作用的IgA水平均较低，细胞免疫功能正处于成熟过程中，致使儿童处于“生理性免疫功能低下”状态，因此很易发生细菌和病毒感染，极易发生呼吸道感染，尤其在冬季。大量研究发现，呼吸道感染致病原可以作用于T淋巴细胞和中性粒细胞以及巨噬细胞，使它们的活性降低，造成机体中等程度的免疫功能降低。Benetti等10研究发现，50％的反复呼吸道感染患儿的T细胞功能低下，30％的患儿NK细胞活性低下，60％～100％的患儿中性粒细胞功能低下，这些继发免疫功能低下使患儿容易发生再次呼吸道感染，形成恶性循环。
在意大利进行了2项多中心、安慰剂对照、随机双盲临床试验，分别人选了67l例和4l6例3～5岁的学龄前儿童和6～l4岁的学龄儿童，这些儿童在过去1年的冬天发生过6次以上的呼吸道感染。将这些儿童随机分为匹多莫德治疗组和安慰剂组，分别口服匹多莫德和安慰剂，疗程60d，并在治疗结束后随访90d。结果显示，4l6例患儿中，治疗组有43．9％儿童和对照组的31．1％儿童未发生反复呼吸道感染；67l例儿童中，治疗组和对照组分别有55．3％和34．8％的儿童未发生反复呼吸道感染，两组问差异具有显著性(P<0．01)。在随访的3个月期问，几乎半数(46．3％)的治疗组儿童未发生反复呼吸道感染，而安慰剂组近80％的儿童发生了反复呼吸道感染。治疗组在发热天数、不能上学或人园的天数、急性呼吸道感染的症状和体征的严重程度以及发生感染后抗生素的使用都明显少于安慰剂组，说明匹多莫德不仅具有增强免疫功能、治疗反复呼吸道感染的作用，同时还具有预防和减轻临床症状和体征的疗效，并且对呼吸道感染的发生具有一定的保护作用L9。
在意大利进行的另外2项多中心、安慰剂对照、随机双盲临床试验，分别入选235例和l0l例3～l6岁患儿，各服用匹多莫德和安慰剂60d，随访60d，得出了与上述临床试验相同的结论。其中一项试验还对服用匹多莫德和安慰剂前后患儿淋巴细胞表面CD去单克隆抗体的表达进行了检测。结果发现，服用匹多莫德后，88％的患儿(细胞增多，而安慰剂组仅有30％患儿出现(细胞增多，进一步说明匹多莫德在人体具有一定的免疫增强作用。继上述临床试验后，希腊进行了一项前瞻性、随机临床试验。在32例反复呼吸道感染患儿中对使用匹多莫德者和未使用者(对照组)的临床疗效和呼吸道上皮功能进行了研究。结果显示，87．5％患儿对治疗反应良好，在9个月内只发生r2次或更少的呼吸道感染，对照组仅有33．3％的患儿达到此疗效；服用匹多莫德6个月后，患儿呼吸道皮的清除时间从治疗前的37s下降为l9．5s，而对照组从治疗前的36．4s仅降为31s，二者差异具有显著性(P=0．01)。这项研究结果表明，除免疫增强作用外，匹多莫德可以通过改善呼吸道上皮的功能而减少呼吸道感染的次数¨3．2儿童反复发作的泌尿系统感染反复发作的泌尿系统感染也是常见的儿科问题。临床试验表明，匹多莫德能通过刺激非特异和特异性免疫功能的作用，明显增强反复发作泌尿系统感染患儿的免疫功能，缩短发作病程，减轻发作症状，减少抗生素的用量。在发作问期服用匹多莫德还可以显著降低泌尿系统感染的发生率3．3儿童过敏性鼻炎和哮喘近来，Vargas等¨报道了73例3～16岁过敏性鼻炎和哮喘的儿童中，使用匹多莫德后，可以明显减少鼻炎和哮喘的发作次数，发作持续的时间亦明显缩短。
3．4慢性支气管炎急性发作慢性支气管炎(简称慢支)急性发作是造成慢性阻塞性肺病(coPD)患者呼吸功能恶化、死亡的主要原因之一。而慢支患者通常都存在局部和全身免疫功能低下。研究表明，由于引起慢支急性发作的致病原具有免疫抑制作用，使患者原已降低的免疫功能进一步恶化，造成慢支的反复急性发作。因此，预防慢支的急性发作在慢支的治疗中占有重要的地位。在意大利报道了2项多中心、安慰剂对照、双盲临床试验，共纳入695例慢支患者，过去的1年中至少急性发作3次以上。分别服用匹多莫德和安慰剂治疗2个月，随访2～3个月。结果显示，在治疗的第1个月，治疗组9％患者出现1次急性发作，而安慰剂组则有39．5％的患者出现1次急性发作；在治疗的第2个月，治疗组和安慰剂组发生急性发作者分别为1．2％和46．1％；随访期间，治疗组无急性发作发生，而安慰剂组则有50％的患者仍有急性发作。治疗组患者发生急性发作时，抗生素使用的天数、症状持续天数和活动受限天数都明显少于安慰剂组。在随访期间，匹多莫德治疗组急性发作患者的症状也较安慰剂组患者轻l5，。Pozzi等进行的另一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，对匹多莫德在慢支急性发作中的治疗作用和免疫功能增强作用进行了评价。在137例慢支急性发作患者中，68例患者服用匹多莫德，69例患者服用安慰剂，两组患者的抗生素使用情况相同。结果发现，治疗组患者的临床症状如咳嗽、排痰困难、发热、呼吸困难、肺部l音的改善程度明显优于安慰剂组，在服用匹多莫德4d后即可观察到临床症状的改善；治疗组急性发作的平均恢复时间是8．9d，而安慰剂组为11．7d，二者比较差异具有显著性。该研究还对反映患者细胞免疫状态的皮肤试验进行了观察，治疗开始时，患者皮肤试验阳性率很低；治疗15d时，12．2％的匹多莫德治疗组患者出现阳性皮肤反应，而安慰剂组只有6．8％。Benetti等l6的临床研究也发现，患者在服用匹多莫德15d后，T淋巴细胞活性增强，这种增强作用可以持续至停药后至少5周。
以上研究结果表明，匹多莫德在慢支急性发作中具有一定的治疗作用，能促进感染好转。匹多莫中国新药杂志2005年第14卷第1期
德对慢支急性发作具有预防作用，可以减少发作次数，即使出现急性发作，也具有症状轻、恢复较快的特点。此外，本品能增强患者的细胞免疫功能，且可以持续到停药后一段时间。
3．5病毒感染匹多莫德还可通过增强机体的免疫反应治疗病毒感染，如流感病毒、单纯疱疹病毒、鼠脑心肌炎病毒及乳头状瘤病毒的感染。Guerra等¨。对49例外阴乳头状瘤病毒感染患者进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验，66．7％的每日服用匹多莫德的患者的外阴病变完全消失，而安慰剂组仅有31．8％。在病变未完全消失的患者中，口服匹多莫德患者的病变平均面积明显小于安慰剂组，说明口服本品具有治疗病毒感染的作用。
3．6肿瘤患者和其他机体免疫功能低下的患者有大量临床研究表明，恶性肿瘤患者的细胞免疫功能低下，化疗药物的使用更使其免疫功能受到抑制。因此，肿瘤患者是病毒和细菌感染的高发群体。在Di—Renzo等¨7的研究中发现，与健康者相比，14例患有恶性肿瘤的患者外周血单个核细胞对植物血凝素和ConA诱导的增殖反应明显降低，IL一2的合成量亦明显减少；在服用匹多莫德后，其外周单个核细胞的增殖反应和IL一2的合成量均明显增强。因此，服用匹多莫德可以增强肿瘤患者的免疫功能，从而预防感染的发生。
此外，有临床研究显示，匹多莫德还可以用在其他免疫功能低下的患者如慢性肝病患者，以增强其免疫功能。
3．7上呼吸道感染有临床研究表明，匹多莫德还可以与抗生素联用治疗儿童和成人的其他上呼吸道感染如鼻炎、鼻窦炎、耳炎、扁桃腺炎等，以减轻症状，促进恢复。
4匹多莫德的安全性研究
动物和人体试验表明，本品具有良好的安全性和耐受性，在动物中未观察到致畸作用和生殖毒性。自1993年上市至今，作者尚未见严重不良反应的报道。本品常见的不良反应有皮疹、恶心、呕吐、头痛、头晕、腹痛、腹泻等，未见实验室指标异常。
5用量与用法
在反复呼吸道感染和泌尿系统感染的儿童中，急性感染时匹多莫德的常用剂量为400mg，bid，共2周；在感染高发期预防感染时，使用400mg，qd，共2个月。在慢支急性发作期，常用剂量为800mg，bid，共2周；在缓解期，每次800mg，qd，共2个月。治疗病毒感染的常用剂量为800mg，qd，共服用3个月；肿瘤患者预防感染的推荐剂量为800mg，qd，至少2个月。用药途径均为口服。
6结语
匹多莫德是新型的化学合成免疫调节剂，克服了生物来源免疫调节剂的不良反应。临床上，可以用于治疗和预防儿童反复呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘；治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，减轻急性发作的症状、促进恢复、预防复发；还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤患者和其他慢性疾病造成机体免疫功能低下的患者。本品具有口服吸收快、安全和耐受性好等优点，在我国具有良好的应用前景。
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