作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月11日【字体：大 中 小】
随着对免疫机制的深人了解、免疫抑制剂的发展和预防排斥方法的进步，器官移植术拯救了无数濒临死亡的患者。20年来单器官移植例数、手术成功率、术后成活率稳步上升，多器官联合移植成绩斐然，杭州地区的一些器官移植重点医院肝肾联合移植总例数、存活时间、生存质量均居全国前茅;胰肾联合移植居亚洲第一。移植的成功与抗排异药物的发展密不可分。新型免疫抑制剂的相继问世，在有效抑制排斥反应发生的同时，也使免疫抑制剂减量、单药治疗、甚至撤药成为可能、大大改善了器官移植受者的预后和生成质量。本文统计了2004一2006年杭州地区人网医院抗排异药物的消耗数据，揭示本类药物在器官移植方面的临床应用、变迁及发展趋势;比较本类药物间费用与效果的关系，为临床调整药品结构和合理用药提供依据。
1数据来源及分析方法
药品消耗数据来自《长江流域药物经济信息网》，统计了2仪阵一2006年杭州地区20家医疗机构抗排异药物的药名、规格、数量、价格、产地等信息，结果见表1和表2。抗排异药的用药人次和费用，统计结果见表3。其中限定日剂量(DDD)参照《中国药典》(205年版)、《新编药物学》(第16版)和药品说明书确定，是指为达到治疗目的用于成人的平均日剂量;用药频度(DDDs)=药品总消耗量/DDD值;药品限定日费用(DDC)二某药的用药金额/该药的DDD。，表示患者应用该种药物平均的日费用。分析方法采用金额分析法和DDD分析法。
2分析与讨论
2.1消耗金额分析
近年来抗排异药是药物领域开发最快的类别之一，杭州地区抗排异药物的消耗稳步增长，3年中增长率分别是71%和10.1%。集中体现在环抱素、霉酚酸醋及他克莫司。2005年增长幅度特别大，主要是他克莫司增长了585.6%。杭州地区器官移植术开展并不平衡，肾、角膜移植术相对较普遍，肝、心、骨髓移植及肝肾胰多器官联合移植集中在少数三甲医院，所以大部份的药品用量体现在器官移植的重点医院。根据抗排异药物的不同类别分析如下。
2.1.1真菌来源的药物这是一类最受人关注的免疫抑制药，有环抱素、他克莫司和西罗莫司等。它们的化学结构不同，生化作用目标也不同，但对T淋巴细胞的信号转导可产生相似的作用，均系T细胞抑制剂。环抱素是最早用于器官移植的重要药物;他克莫司较新、用量增长最快;西罗莫司上市较晚、用量尚少。
环抱素(cycfospoirn，CsA)是由真菌培养液中分离到的中性环多肤混合物，原为抗真菌药，后发现有强力的免疫抑制作用，主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的排异反应。本品上市已20多年，是器官移植中应用广、用量大，剂型最多的抗排异药{’，3j。目前世界上流通的该药的所有剂型杭州地区均有应用。
如表2所示:环袍素A的口服液用量逐年下降;环抱素注射剂的用量尽管每年增加，但消量仍少;本药的主要消耗量是微乳配方的软胶囊。3年中进口产品分别占60.6%，60.7%和41.5%;国产品种用量占39.4%，39.3%和58.8%。由表1可知:环抱素A的排序为2或3位，其总用量逐年稳步增加，这既是累计移植患者逐年增多的客观反映，也是该药在抗排异药物中地位的真实体现。他克莫司(tacrolimu。，普乐可复，FK506)是从放线菌代谢产物中提取的新型大环内醋类药物，是新一代高效、低毒的抗排异药，主要用于器官移植的抗排异反应，尤其适用于肝移植，还可用于肾、心、胰、骨髓及角膜等移植的排斥〔礴」。该药是杭州地区样本医院中用量增长最快的产品，分别增长了585.6%和5.9%。2004年总量排序第5位，2005年位居榜首，2006年位居第2位。该药2005年前的用量一直不大，2005年大幅增长的原因与其进人《2005版浙江省基本医疗保险和工伤保险药品目录》有关，也与肝移植术的推广和肝移植例数的增加有关。
西罗莫司(sirolimus，SRL)原名雷帕霉素(arpamycin)，本品为链霉菌培养液中提取的三烯大环内醋药物，具有多种生物活性。美国AHP公司把它开发成为比环抱素活性强100倍、肾毒性最低、惟一不诱发肿瘤发生的用于器官移植的mTOR抑制剂〔’〕。因此肝移植患者常因CNIs肾毒性或其他不良反应、肿瘤发生而换用SRL。该药不良反应也限制了其广泛应用，患者往往因为无法耐受皮疹、蛋白尿、高脂血症、骨髓炎、跺关节水肿、口腔溃疡等并发症而停药，而恢复使用CMs，导致其用量较少(表1)。
2.1.2细胞毒药物细胞毒类药有免疫抑制作用，霉酚酸醋和硫哇嚷岭用于器官移植的排异反应，其主要机理是阻止B和T淋巴细胞的克隆扩增。霉酚酸酯(mycophenolatemoeftil，MMF，晓悉)是一种前体药物，由在体内广泛分布的醋酶快速水解成活性代谢物霉酚酸(MPA)，MPA是磷酸肌昔脱氢酶抑制剂，只选择性地对淋巴细胞起作用，抑制琳巴细胞增殖和B细胞形成抗体。明显降低肾移植术后的急性排异和难治性急性排异反应的发生率。目前用量已远远超过环抱素。3年中增长率分别为23.2%和21.3%，排序均居前列。近年来，越来越多用于肝移植术后患者[6]。目前临床使用的MMF以晓悉胶囊制剂为主，静脉注射、肠溶制剂及分散片的出现可明显改善MMF的吸收利用等药动中国新药杂志208年第17卷第5期学指标，减轻胃肠并发症。国产MMF分散片(赛可平)体现出明显的性价比优势。
硫唑嘌呤(依木兰，Aaz)主要作用于5期的细胞毒药物，抑制淋巴细胞增殖，阻止抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞。对T细胞抑制作用强，对B细胞作用弱。与皮质激素合用，可促进淋巴细胞裂解，增强免疫抑制，但继发感染发生率增加。由于骁悉的上市，硫唑嘌呤的用量虽然有所增加，但所占百分比趋少，临床地位下降。
2.1.3抗体药物针对人类不同T细胞亚群或细胞因子受体的单克隆抗体可选择性抑制特定的淋巴细胞群，有广阔的应用前景。
抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)两者抗排异作用相似，主要用于器官移植后急性排异反应。莫罗单抗CD3(OKT3)有人源和小鼠的单克隆抗体，用于肾移植危象和骨髓移植前处理。巴利昔单抗(舒莱)为鼠/人嵌合的单克隆抗体(IgGIK)，用于预防首次肾移植术后的急性器官排斥反应。这些产品不是抗排异的常规用药，需要时才用，所以用量不稳定，波动较大。抗Ta。单抗(赛尼呱)是一种基因工程人源化IgG，单克隆抗体，是目前惟一不会增加感染及并发症的免疫抑制剂。该药无OKT，的首剂量反应，临床用于肾移植后急性排斥反应。杭州地区的用量比较稳定，是抗体药物中用量最大的产品。
2.1.4皮质激素本类药物是使用时间最早、应用最广泛的免疫抑制剂，已有40余年的应用史。它在发生排异危象时特别有用，能充分加大剂量而不致引起骨髓抑制。对骨髓移植的抗排异治疗特别有效。近年随着骨髓移植的增加，大剂量的甲泼尼龙用量快速增长，增长率分别为4%和9%(表1)。
2.ZDDDs和DDC分析
器官移植费用昂贵，目前抗排异药的价格均是垄断价格，且患者需终生服药。医疗费用一直是医患双方共同关注的问题。医院如何在提高用药水平，防止不良反应的前提下，减轻患者经济负担，提高社会效益，是医药工作者的义不容辞的职责。本文计算了常用抗排异药的DDDs和DDC值，DDDs指在一定时间内和一定地理区域中的人群消费药品的数量，是药品管理和统计分析的重要数据，其大小可反映药品应用频率(或用药人次)的高低;DDC则是药品价格的体现。由表3可知:3年中DDDs环抱素和霉酚酸酷名列前茅，其中国产环袍素用药频度每年递增较快，而进口环抱素明显下降;霉酚酸酷的用药人次逐年稳步增长;DDDs增长最快的是他克莫司，分别增长了102%和128.5%。硫哇嚓吟的DDD，尽管也在增长，但用于器官移植的抗排异反应日趋减少，目前主要用于治疗自身免疫性疾病。而DDC各药波动很小，只有他克莫司有明显下降趋势，这可能与其上市相对较晚有关。反映出本类药物的价格基本稳定。从DDC排序看，他克莫司最高，霉酚酸醋胶囊次之，进口环抱素第三，霉酚酸分散片第四，国产环抱素第五，硫哇嗓吟最低。显示出国产药品明显的价格优势而疗效相当。市场竞争在加剧，进口抗排异药垄断市场的局面已发生变化。用药人次是该药临床受欢迎程度的一个客观指标。2006年国产环抱素比进口环抱素的DDDs高出1倍以上，体现了国产制剂的良好的性价比。说明药品的临床地位是由其疗效、安全性及经济性决定的。器官移植是治疗许多器官衰竭终末期的惟一办法。杭州地区的一些样本医院的器官移植水平在国内居领先地位，抗排异药物的发展和应用大大改善了移植患者的生活质量、延长了生命。杭州地区抗排异药的应用与国际上新药的发展基本一致。开发选择性高、低价的抗排异药是临床的迫切需要。另外临床实践中应重视抗排异药物方案的个体化，避免在所有患者中依据某固定模式，实行“一刀切”的方案「’〕，在有效抑制免疫排异的同时，将对机体全身免疫功能的抑制控制在安全范围内，减少药物相关不良反应，是器官移植今后努力的方向之一。
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