作者:未知 来源:互联网 点击数: 更新时间:2008年04月08日【字体：大 中 小】
此次出国进修有机缘亲自参与一些移植医学方面抗排斥新药的临床试验过程。其中又以与Sirolimus （SRL;rapamycin,Wyeth-Ayerst, Princeton,NJ）有关的trials 最多最深。以下拟就此新药做一简单介绍，并就个人的一些感想稍作讨论。Sirolimus（以下简称RAPA）是由在南太平洋上一个叫Rapa Nui(Easter Island)的岛屿上的土壤标本中分离出来的。事实上RAPA是由种叫Streptomyces hygroscopius的actionmycete所製造出来的。就化学结构的分析而言，RAPA是种hydrophobic macrocyclic lactone （分子量914.2daHons,C51H79NO13），其中含有一个类似FK506的α／β-diketo amide moiety及一个含有特殊的 triene部份的大环形结构。刚开始被发现时，研究者是想要将RAPA发展成一种抗Fungus的药物，但在随后的实验中发现RAPA有相当强的抗排斥效果。在小鼠、大鼠及猪的实验中，RAPA有比Cyclosporine（以下简称CSA）强力100倍延长同种异体器官移植存活的效果。但在进一步狗及灵长类动物的实验中却发现，投予有效抑制排斥反应的治疗剂量的RAPA时，却会有些不良的副作用。由于在in vitro 及in vivo的实验中都显示PAPA与CSA有近相悉乘性的加强作用，为了减少PAPA的毒性，因此临床上应用的设计乃以从RAPA与CSA併用着手。
RAPA在细胞中的作用机转：RAPA抑制在cell cyde 的G1 phaee中由干扰素(IL-2,IL-3,IL-5,IL-6)所引发的下游许多讯息传递过程。甚至RAPA还会抑制一部分由 FGF,stem cell factor,PDGF,CSF及IGF所引发的讯息传递。在In vitro的实验中，RAPA会抑制T及B淋巴球的增生，但并不佰阻碍毒杀性T细胞的作用。RAPA在细胞内与一个FK506 binding protein(FKBG-12)结合形成一个活跃的複合体，此一複合体会和一个 phosphatidylinositol kinase（即FKBP-12-RAPA-associated protein=FRAP;也有人叫作TOR;target of RAPA）作用。而 FRAP则主调节细胞内一些src-like,及与cell-cycle有关的 kinase和phosphatases。其中尤以p70s6 hyperphosphorylation－这是在cell cycle G1 progression中的一个重要步骤，但此过程却会被RAPA所抑制。另外 RAPA也可能藉由FRAP的作用，增加P21kip的稳定性，进由防止一个重要的maturational promoting factor（p34 cdc2-cyclin D複合体）的产生。
在谈完RAPA的作用机转后，我们再回到RAPA与 CSA併用的效果方面。
由于CSA作用于GO→G1转换，而RAPA作用于 G1期，因此併用这作用于cell-cycle接连两个阶段的两种药物，造成其相乘性的治疗效果(synergistism)。在大鼠心脏及肾脏移植的实验中可藉由median effectanalysis明显地看出RAPA与CSA加乘地延长脏器的存活。在临床试验方面，phaeeⅡA的研究结果显示单以CSA及类固醇治疗的肾移植患者中，其排斥发生率为35％(22/65)，而另一组其它基本条件相似的受肾者，除CSA及类固醇之外再加上不同剂量的RAPA；结果其整体的排斥率只有 70％(3/40)。这是统计学上很有意义(P=0.04)地降低排斥的发生率。而两组病患的病人及肾脏存活率则相似；在 morbidity及感染发生率上，以RAPA治疗的一组并没有比较高。RAPA在临床上最常见的副作用（毒性）为：血小板下降(thombocytopenia)，白血球下降(leukopenia),及高血脂(hypevlipidemia)；但这些副作用都是可逆性的，即停药就可恢复，并且常是在较高剂量时较会发生。最重要的是RAPA并无原来CSA有的一些副作用（如：肾毒性，高血压等等），所以併用两药并不会造成某一特殊副作用的加剧，反而因为两者均可以併用时较低的口服剂量就达到单独使用时较高口服剂量才能达到的血中浓度，更是有效地减低了副作用的发生。另外值得注意的是在使用 RAPA的移植病患，类固醇可在移植手术后一个月安全地被减量至停药的地步，更是大大减少了长期使用类固醇的不良反应。而在另一个多中心合作的phaneⅡB临床试验中更发现可将排斥发生率从约40％降到10％以下。而在非黑人的受肾者（黑人常较高的排斥发生率），更是只要半量的CSA就可达到上面的疗效。目前PhaceⅢ的临床试验正在欧美各国进行中，相信不久的将来我们应可看到更明确的结果。
在亲身经历过这一连串的clinical trials，眼看着一个一个临床上的病患转换成幻灯片上的一个个的百分比时，心中不禁有许多感触。美国的病患似乎比较信任医生，也比较勇于尝试；常常受肾者来到医院时是晚上或半夜，所谓的research coordinater 当然是在家睡大觉，而我这个台湾来的“外国人”顶着一口不甚流利的“台湾美语”，尽可能详细地向病人及家属在进开刀房之前解释为什麽Dr. ahan会希望他们进入这个clinical trial,RAPA又有什麽好处及可能有什麽副作用，竟然绝大部分的病人都快快乐乐地签下了同意书，令我自己都觉得有点惊讶。而要进行一个有规模的临床试验，还真不是件简单的事；除了 PI的protocol要完备，号召力要够之外，整个team work 的运作，像coordinator对每个case的追蹝、连络；data 的登录等之，更是重要。自前我们医院内肿瘤医学部的 coordinators已有些规模，真是很高兴看到这种现象。另外要进行一个有规模的临床试验，“钱”可能是最大的问题，虽然谈钱伤感情，可是没钱无法做事。在美国，接受厂商的grants是公开的，而且是种荣誉；在HousTON的Phenix （科发行的新闻刊，有点像枫城新闻）上每期都会列出 Dr.kahan又接受Nowatis或Wyeth-Ayerst多少钱的Grants （常常是一列数字后面连着很多0000……）。在台湾希望这种产学间的合作关係能够儘快透明化，公开化；这将会是在台湾做研究的人很大的福气.
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